Изследователи от Харвард са разрешили объркваща мистерия за рака

Ново проучване хвърля светлина върху мистериозната връзка между некодиращите мутации и риска от рак, посочвайки потенциални цели за лекарства за намаляване на риска за хора, родени с определени генетични мутации.

Нов механизъм свързва мутациите в области, лишени от гени, с рака.

В продължение на много години човешкият геном беше разглеждан като книга на живота, с пасажи със забележително красноречие и пестеливост на изразяване, смесени с дълги отрязъци от глупости. Четимите зони съдържаха инструкциите за производство на клетъчни протеини; другите региони, които представляват около 90% от общия геном, бяха пренебрегнати като „боклук“[{” attribute=””>DNA,” with no discernible use.

Scientists have learned the contrary from research. Many non-coding regions have been demonstrated to serve an important function in regulating gene activity, increasing or lowering it as needed. This has created new challenges for cancer researchers: if mutations in coding areas lead cells to produce defective proteins, what effect do mutations in non-coding regions have? How can a mutation in the genome’s hinterlands — places empty of genes — lead to cancer?

Given that non-coding areas are involved in gene regulation, researchers have naturally theorized that mutations in these zones disrupt gene function in ways that promote cancer. However, study after study has demonstrated that this is not the case, leaving the biological effect of non-coding mutations a mystery.

Thinking locally

Dana-Farber researchers offered an explanation in a recent paper published in the journal Nature Genetics. They achieved it by doing the scientific equivalent of thinking locally: they limited their research to the specific DNA sequences where non-coding mutations occur. They discovered that in the vast majority of instances studied, such mutations have an epigenetic impact, changing how tightly the DNA at particular places is wrapped. This, in turn, influences how accessible particular regions are to binding to other portions of DNA or certain proteins, all of which may alter the activity of cancer-related genes.

The research demonstrates, for the first time, a widespread biological mechanism via which non-coding mutations might influence cancer risk. It also paves the possibility for treatments that, by blocking that system, potentially lessen the chance of certain cancers forming in at-risk individuals.

“Studies have identified an enormous number of mutations across the genome that are potentially involved in cancer,” says Havard Medical School assistant professor Alexander Gusev, Ph.D., of Dana-Farber, the Eli and Edythe L. Broad Institute and Brigham and Women’s Hospital, who co-authored the paper with Dana-Farber’s Dennis Grishin, Ph.D. “The challenge has been understanding the biology by which these variations increase cancer risk. Our study has uncovered an important part of that biology.”

Does mutation change expression?

To identify inherited, or germline, mutations that increase a person’s risk of developing cancer, investigators conduct what are known as genome-wide association studies, or GWASs. In these, researchers collect blood samples from tens or hundreds of thousands of people and scan their genomes for mutations or other variations that are more common in people with cancer than in those without the disease.

Such tests have yielded thousands of such mutations, but only a small percentage of them are in coding portions of the genome that are relatively easy to link to cancer. Breast cancer is one example. “More than 300 mutations have been identified that are associated with an increased risk of the disease,” Gusev states. “Less than 10% of them are actually within genes. The rest are in ‘desert’ regions, and it hasn’t been clear how they influence disease risk.”

To try to make that connection, researchers gather two sets of data: one, GWAS data showing mutations in a specific type of cancer; and two, data on another genomic feature of that cancer type — such as an abnormally high or low level of activity in certain genes. By looking for areas of overlap between these data sets, in a process called colocalization, researchers can determine whether the mutations correspond with a rise or fall in the activity of those genes. If such a relationship exists, it would help explain how non-coding mutations can lead to cancer.

Despite massive investment in this type of research, however, colocalization studies have turned up very few such correspondences. “The vast number of mutations identified by GWASs have been found to have no colocalizing gene at all,” Gusev remarks. “For the most part, non-coding mutations associated with cancer risk don’t overlap with the changes in gene expression [activity] документирани в публични набори от данни.

Търсене по-близо до дома

Тъй като този маршрут изглеждаше все по-непросветен, Гусев и Гришин опитаха друг, по-фундаментален подход. Вместо да започнат с предпоставката, че некодиращите мутации могат да повлияят на генната експресия, те попитаха как те променят домашната си среда – дали влияят на навиването на ДНК в непосредствена близост до тях.

„Ние предположихме, че ако погледнете ефекта на тези мутации върху локалната епигенетика – по-специално, дали са причинили близката ДНК да бъде навита по-плътно или хлабаво – ще можем да открием промени, които няма да бъдат очевидни в проучвания, базирани на експресия ”, разказва Гусев.

Техните разсъждения: „Ако една мутация има ефект върху заболяването, този ефект вероятно ще бъде твърде фин, за да се улови на ниво генна експресия, но може да не е твърде фин, за да се улови на ниво локална епигенетика – какво се случва точно около мутацията “, казва Гусев.

Сякаш предишни проучвания са се опитвали да разберат как храстов пожар в Калифорния може да повлияе на времето в Колорадо, докато Гусев и Гришин са искали да видят ефекта му върху склона, откъдето е започнал.

За да направят това, те извършиха различен тип изследване на наслагване. Те взеха данни от GWAS за свързани с рака мутации и данни за епигенетични промени в седем често срещани вида рак и проучиха дали – и къде – те се пресичат.

Резултатите са в рязък контраст с тези от проучванията за колокализация. „Открихме, че докато повечето некодиращи мутации нямат ефект върху генната експресия, повечето от тях оказват влияние върху местната епигенетична регулация“, заявява Гусев. „Вече имаме основно биологично обяснение за това как по-голямата част от рисковите от рак мутации са потенциално свързани с рака, докато преди не беше известен такъв механизъм.“

Използвайки този подход, изследователите създадоха база данни с мутации, които сега могат да бъдат свързани с риска от рак чрез известен биологичен механизъм. Базата данни може да служи като отправна точка за изследване на лекарства, които чрез насочване към този механизъм могат да намалят индивидуалния риск от развитие на определени видове рак.

„Ако знаем, например, че определен транскрипционен фактор [a protein involved in switching genes on and off] се свързва с една от тези свързани с рака мутации, може да сме в състояние да разработим лекарства, насочени към този фактор, потенциално намалявайки вероятността хората, родени с тази мутация, да се разболеят от рак “, казва Гусев.

Референция: „Алелният дисбаланс на достъпността на хроматина при рак идентифицира възможните причинно-следствени рискови варианти и техните механизми“ от Денис Гришин и Александър Гусев, 13 юни 2022 г., Природна генетика.
DOI: 10.1038 / s41588-022-01075-2

(function(d,s,id){var js,fjs=d.getElementsByTagName(s)[0];if(d.getElementById(id))return;js=d.createElement(s);js.id=id;js.src=”https://connect.facebook.net/en_US/sdk.js#xfbml=1&version=v2.6″;fjs.parentNode.insertBefore(js,fjs);}(document,’script’,’facebook-jssdk’));