Могат ли нашите митохондрии да помогнат да победим дългия Covid? | Медицински изследвания

Аt Митохондриален MRC на Кеймбриджския университет Биология Отдел, Михал Минчук е един от нарастващия брой учени по света, целящи да намерят нови начини за подобряване на здравето на митохондриите. Тази линия на изследвания може да помогне за предоставянето на така необходимите лечения за хора с продължителен Covid, както и да революционизира нашето разбиране за всичко – от невродегенеративни заболявания като болестта на Паркинсон до процеса на стареене.

Митохондриите, малки структури с форма на тръба, които се намират в стотици, понякога хиляди, в почти всички наши клетки, са най-известни като електроцентрали на тялото, непрекъснато превръщайки храната, която ядем, в АТФ, сложен химикал, който действа като форма. на енергийна валута за клетки. Без АТФ всяка наша клетка, от мозъка до мускулите, щеше да няма горивото, от което се нуждаят, за да продължат да се разпръскват и органите ни бързо биха спрели.

Но докато митохондриите често се определят като енергийни фабрики, учените многократно са откривали, че те правят много повече от просто генериране на АТФ. От една страна, те могат да ни помогнат да се стоплим, когато ни е студено чрез алтернативна форма от генериране на топлина до треперене, а проучванията предполагат, че митохондриите в окото дори играят роля в фокусиране на светлината върху ретинатакоето ни помага да възприемаме околната среда.

Всъщност, колкото повече търсим, толкова повече откриваме, че те допринасят за многото градивни елементи на живота, които ни поддържат здрави, от синтезирането на протеина хемоглобин, който транспортира кислород в кръвта, до съхраняване на калцийи дори на реакция на имунната система. Докато митохондриите поддържат нашите клетки, те също играят критична роля в естествения процес на клетъчна смърт, който се случва отново и отново през целия ни живот, идентифицирайки стари и увредени клетки, които трябва да бъдат изчистени и унищожени.

Казано просто, те са жизненоважни за нашето оцеляване, но подобно на голяма част от вродените механизми на тялото, ние ги забелязваме само когато започнат да се объркат. “Митохондриите участват в много процеси, така че когато не функционират добре, това може да предизвика различни видове дисфункция в човешкото тяло, водещо до заболяване”, казва Минчук.

Михал Минчук: „Ние бавно събираме инструментите, за да можем да модифицираме митохондриалния геном в животинските клетки.“ Снимка: thelilyfoundation.org.uk

Една от уникалните сложности на митохондриите е, че те имат собствена ДНК, отделна от ДНК, съхранявана в ядрата на нашите клетки, която идва от двамата родители. Митохондриалната ДНК (mtDNA) се предава само от майката и се състои от по-малко от 17 000 базови двойки, в сравнение с 3,3 милиарда в ядрото. Но той все още кодира специфични инструкции за редица протеини и през последното десетилетие учените откриха, че мутациите в mtDNA, които пречат на нормалното функциониране на митохондриите, могат да повлияят на нашето здраве, допринасяйки за различни хронични заболявания.

Най-драстичните случаи са така наречените митохондриални заболявания, при които мутациите в mtDNA се придобиват генетично. Влияят наоколо един на 4300 души, а последствията са тежки. Продължителността на живота за повечето пациенти е между 10 и 35 години, като повечето умират от общо изтощение на тялото поради увреждане на мозъка или мускулите или увреждания на органи като сърцето и бъбреците. Но проучванията също показват, че мутациите може да се натрупа в mtDNA с напредването на възрастта, а изследователската група на Minczuk в отдела за митохондриална биология на университета в Кеймбридж се интересува особено от ролята, която това може да играе при болестта на Паркинсон.

Смята се, че някои пациенти с Паркинсон имат генетични мутации, които предотвратяват елиминирането на увредените митохондрии и замяната им със здрави версии – процес, наречен аутофагия. В резултат на това съществуващите митохондрии в тялото натрупват все повече и повече мутации, с вредни последици за клетки като невроните, които разчитат в голяма степен на енергията, която доставят.

Но възходът на новите техники за редактиране на гени може да предложи нови решения за лечение през следващите години, първоначално за митохондриални заболявания, но вероятно и за други заболявания. Това беше предизвикателство, защото Технология Crispr – който използва парче РНК, за да насочи ензим към специфично място на ДНК, където изрязва мутация – не може да се използва за настройване на митохондриите, тъй като не е възможно да се достави РНК в mtDNA.

Въпреки това през последните няколко години учени, включително Минчук проектирани ензими който може да постигне същия ефект като Crispr, без да изисква РНК. Въпреки че все още се провеждат проучвания върху гризачи, това предлага огромен бъдещ потенциал.

„Ние бавно събираме инструментите, за да можем да модифицираме митохондриалния геном в животинските клетки“, казва Минчук. „В момента бихме могли да премахнем съществуващите мутации, променяйки генетичния състав на митохондриите, но също така искаме да можем да задействаме нови мутации. Това би ни позволило да проучим болестта на Паркинсон много по-подробно. Бихме могли да вземем здрава мишка например и да въведем мутации, наблюдавани при пациенти с Паркинсон, и да видим какво ще се случи. Това би ли предизвикало появата на симптоми?”

Продължително лечение на Covid

Докато хакването на митохондриалния геном може да промени здравеопазването през следващите години, намирането на по-непосредствени начини за подобряване на здравето на митохондриите може да помогне на милионите хора с продължителен Covid и синдром на хронична умора, известен също като ME / CFS.

В Оксфордския университет кардиологът Бети Раман в момента е в средата на провеждането на а клинично изпитване за да се види дали коктейл от аминокиселини, известен като AXA1125, произведен от базираната в Масачузетс биотехнологична Axcella Therapeutics, може да помогне на дълги пациенти с Covid, при които умората е доминиращият симптом.

Проф. Бети Раман
Проф. Бети Раман. Снимка: St Cross College / Оксфордския университет

„Наркотикът е напитка на прах, консумирана три пъти на ден заедно с храна и се надяваме, че ще помогне на хората с техните енергийни нива и умора“, казва тя. „Идеята е, че може да даде на митохондриите допълнително гориво за производство на енергия и да помогне за възстановяване на увредените митохондрии. Надяваме се, че до края на юли трябва да имаме някои най-добри резултати, които да докладваме.

Идеята, че митохондриите могат да участват в заболяванията на някои от тези с продължителен Covid, произтича от изследвания, проведени от Раман и други върху пациенти, които се оказват хронично изтощени от упражнения след Covid-19, въпреки че не показват очевидни сърдечни или белодробни аномалии. Този симптом често се нарича неразположение след физическо натоварване (PEM) и се среща и при хора с генетични митохондриални заболявания.

При продължителни пациенти с Covid с PEM, Раман открива, че мускулите им се борят да извличат кислород от кръвта толкова ефективно, колкото може да се очаква. След като попадна на изследвания това показа че митохондриите в белите кръвни клетки не са толкова ефективни при генерирането на АТФ при пациенти, възстановяващи се от Covid-19, тя заключи, че това може да е основната причина.

Но защо митохондриите на тези пациенти стават бавни при генерирането на АТФ? Дейвид Систром, лекар по белодробни и критични грижи в Brigham & Women’s Hospital, Бостън, вярва, че е намерил отговори чрез изучаване на пациенти с ME / CFS, заболяване, което в много случаи се ускорява от вирусни инфекции като Epstein-Barr и има много прилики до дълго Ковид.

Когато Систром изследва митохондриалната ДНК на тези пациенти, изглежда, че е нормално, но след задълбочен поглед и провеждане на мускулни биопсии, той идентифицирани аномалии на ниво електрон, дълбоко в митохондриите.

„И при ME / CFS, и при продължителен Covid е най-вероятно това да са придобити форми на митохондриална дисфункция, може би свързани със самата първоначална инфекция или автоимунен отговор към вирус или и двете“, казва Систром. “Това пречи на митохондриалната машина, но не засяга самата ДНК и това означава, че митохондриите след това не успяват да генерират подходящи количества АТФ, за да обслужват нуждите на мускулите.”

Сега Systrom провежда собствено клинично изпитване както при пациенти с ME/CFS, така и при продължителни пациенти с Covid, в партньорство с японската фармацевтична компания Astellas, която е разработила лекарство, което има за цел да възстанови нормалния митохондриален метаболизъм.

И Раман, и Систром са съгласни, че митохондриалната дисфункция е вероятно да бъде фактор само в подгрупа от дълги пациенти с Covid и ME / CFS. Въпреки това, тъй като митохондриите са толкова повсеместни в тялото, увреждането, нанесено на тези структури от различни типове органи, може да допринесе за широк спектър от различни симптоми, които пациентите са склонни да съобщават.

Често срещано заболяване, съобщавано от хора с продължителен Covid и ME / CFS, е дисавтономия, особено състояние, което причинява бързо ускоряване на сърдечния ритъм и замаяност, когато пациентите се опитват да извършват каквато и да е форма на дейност. Раман казва, че това често се причинява от увреждане на малки сетивни нерви в кожата, нещо, което е било свързани с митохондриална дисфункция.

„Има теория, че митохондриалният проблем може да е на първо място“, казва тя. “И тъй като нервите са високоенергийни тъкани, те са особено зависими от нормалната митохондриална функция и производството на АТФ.”

Учене от елитни спортисти

Различните типове клетки имат различен брой митохондрии, поради различните енергийни нужди от един орган на друг. Органите с особено високи енергийни нужди като мозъка, сърцето и панкреаса са склонни да имат повече, поради което дисфункционалните митохондрии са свързани с всичко от рак да се диабет тип 2 и сърдечно-съдови проблеми.

Въпреки че митохондриите не са основният движещ фактор при нито едно от тези заболявания, се смята, че те са ключов вторичен фактор. “По-голямата част от сърдечната недостатъчност или сърдечната дисфункция се смята за медиирана от митохондриална дисфункция, включваща сърцето”, казва Раман. “Има голям метаболитен компонент и той е свързан с факта, че сърцето разчита много на непрекъснато снабдяване с кислород, но също така, че митохондриите са чувствителни структури и могат да бъдат повлияни от редица рискови фактори.”

В резултат на това, ако митохондриалните лекарства се окажат ефективни при продължителен Covid и ME / CFS, те може да имат приложение при други заболявания, докато редактирането на митохондриална ДНК за разбиране на ефектите от различни мутации може да хвърли допълнителна светлина върху това как процесът на стареене се проявява в нашите клетки.

Учените също така използват някои по-леви подходи за намиране на начини за подобряване на здравето на митохондриите. В Йоркския университет в Торонто Крис Пери разглежда какво можем да научим от митохондриите на елитни спортисти, за да помогнем на тези с мускулни заболявания и дори свързана с възрастта саркопения.

Като пример Пери посочва, че бегачите за издръжливост имат голям брой изключително ефективни митохондрии, които се сливат, за да образуват обширни мрежи в мускулните им тъкани, за да се справят със стреса от продължително упражнение. Разбирането на пътищата, които карат митохондриите да се адаптират по този начин, може да доведе до терапевтични средства, които да помогнат на хората с различни заболявания или да ни поддържат по-здрави в напреднала възраст. Това вече се случва в клинични проучвания, които са установили, че хранителната добавка уролитин А изглежда подобряване на митохондриалното здраве при възрастни хора.

„Когато стигнете до клетъчно ниво, има някои изненадващи припокривания между упражнения и болести, поне в мускулите“, казва Пери. „Упражненията създават огромни клетъчни стресори. Той изчерпва АТФ резервите, причинява физическо натоварване на клетъчните мембрани в цитоскелета и подкиселява мускулните клетки, което е точно това, което се случва при определени заболявания.

Проучванията показват също, че упражненията сами по себе си могат да подобрят здравето на митохондриите при възрастни хора, които водят заседнал начин на живот, задействащи протеини в митохондриите да се групират заедно по начини, които им позволяват да предават електрони по-ефективно.

„Основата на живота е адаптацията“, казва Пери. „И затова упражненията са полезни за нас, защото излагат клетките ни на различни стресори, което задейства тези специални клетъчни пътища за обратна връзка, за да започнат действие и да регулират ситуацията. Така че, когато тренираме отново, това е по-ефективно. Бавно изграждате тези способности в резултат на този стрес.”