Asthma-Medikament kann entscheidendes SARS-CoV-2-Protein blockieren

Newswise – Ein Medikament zur Behandlung von Asthma und Allergien kann laut einer neuen Studie von Forschern des Indian Institute of Science an ein entscheidendes Protein binden und es blockieren, das vom SARS-CoV-2-Virus produziert wird, und die Virusreplikation in menschlichen Immunzellen reduzieren (IISc).

Das von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Medikament mit dem Namen Montelukast ist seit mehr als 20 Jahren auf dem Markt und wird normalerweise verschrieben, um Entzündungen zu reduzieren, die durch Erkrankungen wie Asthma, Heuschnupfen und Nesselsucht verursacht werden.

In der Studie veröffentlicht in eLife, Die Forscher zeigen, dass das Medikament stark an ein Ende („C-terminal“) eines SARS-CoV-2-Proteins namens Nsp1 bindet, das eines der ersten viralen Proteine ​​ist, das in menschlichen Zellen freigesetzt wird. Dieses Protein kann an Ribosomen – die Proteinherstellungsmaschinerie – in unseren Immunzellen binden und die Synthese lebenswichtiger Proteine, die vom Immunsystem benötigt werden, unterbrechen und es dadurch schwächen. Das Targeting von Nsp1 könnte daher den durch das Virus verursachten Schaden verringern.

„Die Mutationsrate in diesem Protein, insbesondere in der C-terminalen Region, ist im Vergleich zu den übrigen viralen Proteinen sehr gering“, erklärt Tanweer Hussain, Assistenzprofessorin in der Abteilung für Molekulare Reproduktion, Entwicklung und Genetik (MRDG), IISc leitender Autor der Studie. Da Nsp1 in allen neu auftretenden Varianten des Virus wahrscheinlich weitgehend unverändert bleiben wird, wird erwartet, dass Medikamente, die auf diese Region abzielen, gegen alle diese Varianten wirken, fügt er hinzu.

Hussain und sein Team nutzten zunächst Computermodelle, um mehr als 1.600 von der FDA zugelassene Medikamente zu screenen, um diejenigen zu finden, die stark an Nsp1 binden. Aus diesen konnten sie ein Dutzend Medikamente in die engere Wahl ziehen, darunter Montelukast und Saquinavir, ein Anti-HIV-Medikament. „Die molekulardynamischen Simulationen generieren viele Daten im Terabyte-Bereich und helfen dabei, die Stabilität des wirkstoffgebundenen Proteinmoleküls herauszufinden. Diese zu analysieren und zu identifizieren, welche Medikamente in der Zelle wirken könnten, war eine Herausforderung“, sagt Mohammad Afsar, ehemaliger Projektwissenschaftler bei MRDG, derzeit Postdoc an der University of Texas in Austin und Erstautor der Studie.

In Zusammenarbeit mit der Gruppe von Sandeep Eswarappa, außerordentlicher Professor in der Abteilung für Biochemie, kultivierte Hussains Team dann im Labor menschliche Zellen, die speziell Nsp1 produzierten, behandelte sie getrennt mit Montelukast und Saquinavir und stellte fest, dass nur Montelukast in der Lage war, die Hemmung von zu retten Proteinsynthese durch Nsp1.

„Es gibt zwei Aspekte [to consider]: Das eine ist Affinität und das andere Stabilität“, erklärt Afsar. Das bedeutet, dass das Medikament nicht nur stark an das virale Protein binden muss, sondern auch ausreichend lange gebunden bleiben muss, um zu verhindern, dass das Protein die Wirtszelle beeinflusst, fügt er hinzu. “Das Anti-HIV-Medikament (Saquinavir) zeigte eine gute Affinität, aber keine gute Stabilität.” Andererseits wurde festgestellt, dass Montelukast stark und stabil an Nsp1 bindet, wodurch die Wirtszellen die normale Proteinsynthese wieder aufnehmen können.

Hussains Labor testete dann in Zusammenarbeit mit Shashank Tripathi, Assistenzprofessor am CIDR, die Wirkung des Medikaments auf lebende Viren in der Bio-Safety Level 3 (BSL-3)-Einrichtung des Center for Infectious Disease Research (CIDR), IISc. und sein Team. Sie fanden heraus, dass das Medikament die Viruszahl in infizierten Zellen in der Kultur reduzieren konnte.

„Kliniker haben versucht, das Medikament anzuwenden … und es gibt Berichte, die besagen, dass Montelukast den Krankenhausaufenthalt bei COVID-19-Patienten reduziert“, sagt Hussain und fügt hinzu, dass die genauen Mechanismen, nach denen es wirkt, noch vollständig verstanden werden müssen. Sein Team plant, mit Chemikern zusammenzuarbeiten, um zu sehen, ob sie die Struktur des Medikaments verändern können, um es wirksamer gegen SARS-CoV-2 zu machen. Sie planen auch, die Suche nach ähnlichen Medikamenten mit starker antiviraler Aktivität fortzusetzen.

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