Bewertung von Nano-Alaun als Ersatz für herkömmliches Impfstoffadjuvans auf Alaunbasis

In einem kürzlich veröffentlichten Artikel in der Menschliche Impfstoffe und Immuntherapeutika, Forscher bewerteten die Leistung und Sicherheit von Nano-Alaun-Adjuvans als Impfstoffantigene der nächsten Generation der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19). Sie diskutierten auch die Herstellungsmethoden und potenziellen Anwendungen des auf Nanoalaun basierenden Impfstoffadjuvans.

Studien: Nano-Alaun: eine neue Lösung für die neue Herausforderung. Bildnachweis: F8-Studio / Shutterstock

Alaun blieb jahrzehntelang bis vor kurzem die erste Wahl als Adjuvans für Impfstoffe. Forschungsberichte begannen auf ihren fehlerhaften Wirkungsmechanismus hinzuweisen, der die Immunantwort beeinträchtigte und Sicherheitsbedenken aufwarf. Von nun an begannen die Forscher, Aluminiumsalz-Nanopartikel (Nano-Alaun) als Impfstoff-Adjuvans in Betracht zu ziehen, um die Immunantwort zu manipulieren.

Typischerweise sind Nano-Alaun-Partikel ~ 0,5–10 μm groß und können leicht über 0,2-μm-Filter sterilisiert werden. Aufgrund ihres hohen Oberflächen-Volumen-Verhältnisses benötigen Nano-Alaun-Adjuvans-Impfstoffe viel weniger Zeit, um die relative In-vitro-Potenz (IVRP) zu bewerten.

Studien haben gezeigt, dass die Hochdrucksterilisation ihre physikalischen Eigenschaften nicht beeinträchtigt. Darüber hinaus ist Nano-Alaun mit hoher Präparationsmöglichkeit und Antigenabsorption in Desorptionspuffern löslich.

Nano-Alaun gegenüber herkömmlichem Alaun-Adjuvans

Tierversuche haben gezeigt, dass Nano-Alaun im Vergleich zu herkömmlichem Alaun-Adjuvans in den Lymphknoten eindringt und in hohen Konzentrationen etwa 24 Stunden lang bestehen bleibt. Noch wichtiger ist, dass an ihrer Oberfläche absorbierte Antigene gleichzeitig in Lymphknoten abgegeben werden, was zu einer hohen Antigenakkumulation mit dem 55,7- und 34,7-fachen in Makrophagen bzw. dendritischen Zellen (DC) führt.

Eine weitere Studie zeigte, dass Adjuvans auf Nanoalaun-Basis aufgrund des hohen Oberflächenhydroxylgehalts von Nanoalaun reaktivere Sauerstoffspezies (ROS) erzeugen kann, wodurch eine kräftige Aktivierung der Pyrindomäne der NLR-Familie initiiert wird, die 3 (NLRP3) Inflammasom und Interleukin-1β IL enthält -1β)-Sekretion. Somit ist es möglich, potente Alaun-basierte Adjuvantien zu entwickeln, die sowohl T-Helferzellen 1 (Th1) als auch Th2-Immunantworten induzieren.

Herstellungsverfahren von Nanoalaun und ihr Sicherheitsprofil

Die Autoren diskutierten zwei prinzipielle Methoden/Ansätze für die Herstellung von Nano-Alaun – Top-down und Bottom-up. Der erste Ansatz erzielte Nanoalaun, indem die Größe der Alaunmikropartikel auf dem Hydrogel allmählich verringert wurde. Das andere Herstellungsverfahren stützte sich auf die gemeinsame Ausfällung von Nanoalaun aus Aluminiumsalzen. Sunet al. verwendeten den Bottom-up-Ansatz, um eine Bibliothek von Aluminiumoxyhydroxid zu synthetisieren [AlO(OH)] Nanostäbchen in verschiedenen Formen.

Nur wenige Studien haben die Wechselwirkungen zwischen Nanoalaun und Antigenen untersucht. Antigene könnten durch statische elektrische und hydrophobe Wechselwirkungen an Nano-Alaun-Adjuvantien adsorbiert werden. Zusätzlich sind Antigene auch kovalent mit Alaun-Nanopartikeln gekoppelt. Nichtsdestotrotz verleiht die Antigen-Nanopartikel-Konjugation den Antigenen mehr Stabilität und eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine gemeinsame Abgabe in den Lymphknoten.

Die kleineren Antigene adsorbieren leicht an 100–200 nm Nano-Alaun; Antigene mit einer Größe von mehr als 50 nm, wie etwa virusähnliche Partikel (VLP), würden jedoch heterogene Aggregate bilden. Aufgrund ihrer großen Dimensionen konnten Wechselwirkungen zwischen Nanoalaun und VLPs mittels Oberflächenplasmaresonanz (SPR) und fluoreszenzmarkierter Mikroskopie charakterisiert werden.

Die Sicherheit und mögliche Nebenwirkungen von Alaun-Adjuvantien sind weitgehend unbekannt. Wissenschaftler haben jedoch das injizierte Aluminiumadjuvans mithilfe des Al-Isotops aufgespürt26 und studierte ihre in vivo Verteilung. Diese Studien zeigten, dass weniger als 1 % des löslichen Aluminiums für zwei Tage nach der intravenösen Verabreichung des Impfstoffs im Blut verblieb.

Abhängig von der Menge und Art des verwendeten Alaun-Adjuvans zeigten Alaun-basierte Adjuvans offensichtliche Nebenwirkungen. Studien behaupteten, dass etwas Aluminium, das durch Impfstoffe im Gehirn abgelagert wird, das Verhalten und die Neuropathologie beeinträchtigt. Vermutlich könnte Nano-Alaun all diese Bedenken zerstreuen.

Aufgrund ihrer geringeren Größe ist es schwierig, ihre Bioverteilung festzustellen und abzuschätzen, ob sie die Blut-Hirn-Schranke durchdringen könnten. Studien haben gezeigt, dass die Toxizität von Aluminium-Nanopartikeln mit deren verbunden ist in vivo Stabilität und Oberflächenmodifikation. Außerdem bestimmen diese Oberflächeneigenschaften, wie schnell sich Nano-Alaun in Al auflöst3+ Ionen und werden mit dem Urin ausgeschieden.

Schlussfolgerungen

Die hervorgehobene Studie zeigt, dass Nano-Alaun aufgrund seiner relativ geringen Größe eine starke immunverstärkende Wirkung hat, die es zu einem bemerkenswerten Ersatz für herkömmliches Alaun-Adjuvans macht. Beispielsweise könnten einige komplexe Adjuvantien wie AS04 Nanoalaun verwenden, um mehr Bindungsstellen für Monophosphoryllipid A (MPLA) bereitzustellen und die Leistung dieses Adjuvanssystems zu verbessern.

Die Eliminierung von Tumorzellen erfordert eine starke zelluläre Immunantwort. Ein kürzlich erschienener Bericht zeigte, dass ein Impfstoff auf Nano-Aluminiumoxid-Basis Tumore in Tiermodellen wirksam hemmte. Daher könnten Nano-Aluminiumoxid-basierte Impfstoffe zur Entwicklung von Anti-Tumor-Impfstoffen verwendet werden.

Mit dem Aufkommen der COVID-19-Pandemie sind leistungsfähigere und kostengünstigere Impfstoff-Adjuvantien gefragt. Für die meisten Antigene sind die verfügbaren Stellen für die Konjugation begrenzt, insbesondere diejenigen, die die Bioaktivität nicht beeinträchtigen. Daher ist es notwendig, die Durchführbarkeit der Konjugation von Antigenen mit Nanoalaun zu bewerten, insbesondere die relative Potenz nach der Konjugation. Studien haben gezeigt, dass auch die Nanopartikelform wesentlich zur Bestimmung der potenziellen Toxizität beiträgt.

Obwohl Nanoalaun eine potenzielle Lösung für alle Herausforderungen bieten könnte, die die COVID-19-Pandemie in Bezug auf die Impfstoffentwicklung aufwirft, wären die Sicherheit und Reinheit des gewonnenen Materials der entscheidende Faktor bei der Bestimmung ihrer klinischen Verwendung als Impfstoffadjuvans. Daher empfahlen die Autoren eine umfassende Untersuchung potenzieller sekundärer Probleme mit Nano-Alaun-Adjuvans, insbesondere ihrer Bioverteilung vor der Auflösung.

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