CAR T treibt akute myeloische Leukämie in vorklinische Studien zur Einreichung – ScienceDaily

Forscher des Massachusetts General Hospital (MGH) haben eine neuartige Behandlungsstrategie entwickelt, die das Potenzial hat, Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), der häufigsten Form der Leukämie, die lebensrettenden Vorteile der chimären Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CART) zu bieten Leukämie bei Erwachsenen.

Die Methode beinhaltet eine Kombination aus medikamentöser Therapie, um die Anzahl der Ziele auf Tumorzellen zu erweitern, und einem technischen Ansatz, um der Therapie zu helfen, fester und dauerhafter an diesen Zielen zu haften.

Ihre Arbeit beschreiben sie in einer online in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Krebszelle.

Die CAR-T-Therapie hat die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs des Blutsystems revolutioniert. Dabei werden die T-Zellen eines Patienten, die Schlüsselkomponenten des Immunsystems sind, geerntet und gentechnisch verändert, um ein spezifisches Ziel (Antigen) auf der Oberfläche von Krebszellen zu erkennen. Die Zellen werden dann im Labor expandiert und in den Blutkreislauf des Patienten zurückgeführt, wo sie eine verstärkte tumortötende Immunantwort auslösen.

Die CAR-T-Therapie beruht auf der Fähigkeit von T-Zellen, Antigene zu identifizieren, die entweder einzigartig für Krebszellen sind oder auf normalen Zellen in viel größerer Zahl vorhanden sind als auf malignen Zellen.

Bei lymphatischen Malignomen wie akuter lymphoblastischer Leukämie und B-Zell-Lymphomen, die aus weißen Blutkörperchen entstehen, kann die Tumorbekämpfung auch die Population normaler Antikörper produzierender B-Zellen verringern, aber Kliniker können den Verlust normaler Zellen kompensieren, indem sie diese durch Immunglobuline ersetzen B-Zellen bilden normalerweise.

„Im Gegensatz dazu sind die normalen Gegenstücke zur akuten myeloischen Leukämie myeloische Zellen, die an der Bekämpfung von Infektionen beteiligt sind. Leider kann man ohne diese nicht sehr lange leben“, sagt der Hauptautor Mark B. Leick, MD, Forscher für Zelluläre Immuntherapie Programm am MGH Cancer Center,

Frühere Versuche, fortgeschrittene AML mit einer CAR-T-Therapie zu behandeln, wurden durch das Fehlen eines geeigneten Antigens und durch “Off-Target”-Effekte behindert, wenn die Behandlung eine große Anzahl gesunder normaler Zellen sowie Krebszellen abtötet.

Leick begann zusammen mit der leitenden Forscherin Marcela V. Maus, MD, PhD, Direktorin für Zelluläre Immuntherapie am MGH Cancer Center, und Kollegen mit einem CART-Konstrukt, das gegen ein Antigen namens CD70 gerichtet ist, das auf AML-Zellen in größerer Zahl vorhanden ist als auf normale myeloische Zellen. Das CAR T allein war in Tiermodellen nur mäßig wirksam gegen AML, aber in Kombination mit dem von der FDA zugelassenen AML-Medikament Azacitidin erhöhte sich die Anzahl der CD70-Antigene auf Krebszelloberflächen.

„Wir konnten zeigen, dass wir durch die Kombination der beiden eine bessere Abtötung der Tumorzellen erreichten“, sagt er.

Darüber hinaus ist das in dieser Studie verwendete CAR im Gegensatz zu den meisten CARs, die von Mäusen stammende Antikörper verwenden, um auf das Antigen abzuzielen, was eine unerwünschte Immunreaktion hervorrufen kann, auf eine Art natürliche molekulare Bindung angewiesen, die als Ligand bekannt ist, um sich fest an das Antigen zu binden. Dadurch wird die Möglichkeit vermieden, dass das Immunsystem die tumortötende Maschinerie als fremd erkennt und versucht, sie abzuwehren.

Schließlich überwanden sie ein Problem, das eine ältere Version der CAR-T-Zelle zum Zielen auf AML machte.

„AML-Zellen sezernieren ein Enzym, eine Proteinase, die im Wesentlichen in der Lage ist, die CAR-T-Zelle zu enthaupten, und so haben wir lokalisiert, wo dieser Schnitt stattfindet, und wir haben diese Region modifiziert, sodass sich die CAR-T-Zellen jetzt fester an den Tumor binden und töten es effektiver “, sagt Leick.

„Wir sind vom therapeutischen Potenzial dieses neuen CAR-T-Zellprodukts begeistert und hoffen, dass wir es bald Patienten mit akuter myeloischer Leukämie anbieten können“, sagt Maus.

Die Studie wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health, der American Society of Clinical Oncology, des Schweizerischen Nationalfonds und der Gabrielle’s Angel Foundation finanziert.

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