COVID-19-induzierte nicht-zellautonome Anosmie

In einem kürzlich erschienenen Artikel in der Entwicklungszelle Journal berichteten Forscher, dass die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) induzierte Anosmie auf nicht zellunabhängigen Prozessen beruhte.

Studien: Kann das Virus nicht riechen: SARS-CoV-2, Chromatin-Organisation und Anosmie. Bildnachweis: HuntingSHARK / Shutterstock

Einführung

Eine als transiente Anosmie bekannte Unfähigkeit zu riechen ist häufig mit zahlreichen Virusinfektionen der oberen Atemwege wie SARS-CoV-2 korreliert. Durch eine Virusinfektion induzierte nasale Kongestion begrenzt normalerweise Geruchsstoffe in sensorischen Neuronen, was zu einem Geruchsverlust führt. Andererseits entsteht Anosmie autonom aus nasalen Symptomen bei der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) und kann nach dem Abklingen der Infektion monatelang bestehen bleiben. Bemerkenswert ist, dass der grundlegende Prozess der Anosmie bei COVID-19 noch unbekannt ist.

Laut einer 2020 von Bilinska et al. veröffentlichten Arbeit exprimierten olfaktorische sensorische Neuronen (OSNs) die Eingangsproteine ​​der Wirtszelle für SARS-CoV-2 nicht, was eine Virusinfektion dieser Neuronen äußerst selten macht. Diese molekularen und pathologischen Eigenschaften verstärken die Wahrscheinlichkeit, dass COVID-19 Anosmie durch nicht zellunabhängige Prozesse verursacht.

Über das Studium

In der vorliegenden Studie analysierten die Forscher eine Arbeit mit dem Titel „nicht-zellautonome Störung der Kernarchitektur als potenzielle Ursache für COVID-19-induzierte Anosmie“ von Zazhytska et al., veröffentlicht in der Zelle Zeitschrift 2022.

Zazhytska und ihr Team untersuchten die nicht zellunabhängigen molekularen Veränderungen, die bei Goldhamstern nach einer SARS-CoV-2-Infektion auftreten. Sie sammelten olfaktorisches Epithel (OE) von SARS-CoV-2- oder scheininfizierten Goldhamstern einen, drei und 10 Tage nach der Infektion und führten eine Einzelzell-Ribonukleinsäure (RNA)-Sequenzierung (scRNA-seq) durch, um Veränderungen im Gen zu bewerten Expression und Zellzusammensetzung nach COVID-19. Diese Forscher untersuchten auch transkriptionelle Veränderungen in OE-Zellen.

Weiterhin haben Zazhytska et al. erhielten Serum von SARS-CoV-2-infizierten Hamstern und verwendeten ultraviolette (UV) Bestrahlung, um das Virus zu inaktivieren, bevor sie das Serum in die Nasenhöhle virusnaiver Hamster einführten, um festzustellen, ob Anosmie wirklich nicht zellautonom war. Darüber hinaus verwendeten sie postmortales menschliches Gewebe, um die Bedeutung ihrer Beobachtungen beim Menschen zu untersuchen, und verglichen Veränderungen in der Genexpression bei SARS-CoV-2-infizierten Personen und Kontrollpersonen.

Ergebnisse und Diskussionen

Zazhytska et al. entdeckten 13 verschiedene Zellarten und stellten fest, dass sustentakuläre (SUS) Zellen, die den ACE2-Rezeptor (Angiotensin-Converting Protein 2) exprimieren, die am häufigsten infizierten Zellen ausmachten. Obwohl Mikroglia und andere Immunzellen eine signifikante Virusaufnahme zeigten, war nur ein winziger Prozentsatz der OSNs infiziert.

Die zellulären Folgen einer direkten SARS-CoV-2-Infektion zeigten sich durch eine drastische Abnahme des Anteils von SUS-Zellen, während die Lebensfähigkeit von OSNs unverändert blieb. Außerdem hatte sich die Zellzusammensetzung wieder normalisiert, und das Virus war am Tag 10 aus allen OE-Zellen verschwunden.

Zazhytska und ihr Team entdeckten nach COVID-19 einen erheblichen Rückgang von Genen, die mit dem Geruchssinn in Verbindung stehen, insbesondere von Transkriptionsfaktoren, die Signalgene für Geruchsrezeptoren (OR) und ORs wie Adenylylcyclase 3 (Adcy3) steuern. Sie entdeckten die Unterbrechung weitreichender genomischer Verknüpfungen von OR-Genen einen Tag nach der SARS-CoV-2-Infektion unter Verwendung von Hi-C-Assays (eine Modalität der Genomanalyse) bei SARS-CoV-2- und scheininfizierten Hamstern.

Darüber hinaus traten bis Tag 3 globale und umfassendere Chromatin-Umlagerungen auf. Überraschenderweise setzten sich die Umlagerungen des OR-Gens am Tag 10 nach der Infektion nach der viralen Clearance fort, was möglicherweise die mit SARS-CoV-2 verbundenen lang anhaltenden Veränderungen im OR-bezogenen Gen erklärt Ausdruck und Anosmie.

Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass Anosmie angesichts der begrenzten Anfälligkeit von OSNs für das Eindringen von Viren und des Vorhandenseins von OR-Transkriptions- und Chromatinveränderungen wahrscheinlich nicht durch einen direkten SARS-CoV-2-Mechanismus verursacht wird. Darüber hinaus zeigten Experimente mit UV-bestrahltem Serum, dass virale oder zelluläre Komponenten, die von anderen infizierten Zellen, wahrscheinlich den infizierten SUS-Zellen, freigesetzt werden, weit verbreitete Veränderungen in der Kernarchitektur verursachen, die für OR-Gene in OSNs relevant sind.

Bei menschlichen Autopsien haben Zazhytska et al. entdeckten einen bevorzugten Rückgang der Expression von OR-verknüpften Genen wie Adcy3 und anderen lebenswichtigen olfaktorischen Transkripten. Darüber hinaus stellten sie beim Abgleich von Hi-C-Interaktionskarten zwischen OSNs aus menschlichen Kontrollautopsien und Obduktionsproben von SARS-CoV-2-infizierten Personen einen umfangreichen Verlust von Fernkontakten fest, von denen viele nur für OR-assoziierte Gene bestimmt waren.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend stellten die Autoren fest, dass die Ergebnisse der von Zazhytska und ihrem Team durchgeführten Studie die Theorie stützten, dass der durch SARS-CoV-2 induzierte Geruchsverlust durch die nicht-autonome Veränderung weitreichender genomischer Verbindungen von OR-assoziierten Genen verursacht wurde. Solche Anomalien der Kernarchitektur werden in postmitotischen Zellen wie OSNs möglicherweise nicht schnell wiederhergestellt, was möglicherweise das Fortbestehen von Anosmie-Phänotypen und anderen damit verbundenen Merkmalen wie Parosmie, einer verzerrten Wahrnehmung des Geruchs, für Wochen / Monate nach der Infektion erklärt.

Insbesondere die Forschung von Zazhytska et al. viele interessante Bedenken geäußert. Obwohl die Studie gezeigt hat, dass der Prozess für den durch COVID-19 verursachten Geruchsverlust nicht zellautonom ist und kein lebendes Virus erfordert, müssen die genauen verantwortlichen Komponenten noch entdeckt werden.

Darüber hinaus schlugen die Autoren vor, dass die möglichen Moleküle Substanzen enthalten, die von SARS-CoV-2-infizierten Zellen freigesetzt werden, wie Zytokine, zirkulierende Teile von SUS-Zellen und nicht lebensfähige Virusfragmente. Tatsächlich war auch der Mechanismus, der über eine solche Verbindung dramatische Verschiebungen in der Kernarchitektur von OSNs induzierte, ungewiss.

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