Das Verhalten von T-Zellen beeinflusst die Ergebnisse von metastasiertem Melanom

Die Immuntherapie setzt die Kraft des Immunsystems frei, um Krebs zu bekämpfen. Bei manchen Patienten wirkt die Immuntherapie jedoch nicht, und neue Forschungsergebnisse können erklären, warum. Wenn Immunzellen, sogenannte T-Lymphozyten, bösartige Tumore infiltrieren, können das genetische Programm dieser T-Zellen und der Entwicklungsweg, dem sie dann folgen, ihre Reaktion auf die Immuntherapie beeinflussen und das Gesamtüberleben des Patienten vorhersagen, so eine neue Studie von Weill Cornell Medicine-Forschern. Die Ergebnisse stellen das vorherrschende Modell der Immunantwort beim Melanom auf den Kopf und zeigen unterschiedliche Therapieansätze auf.

In der Studie, veröffentlicht am 9. Mai in Krebszelleanalysierten die Forscher Tausende von menschlichen Tumorproben sowie einzelne menschliche T-Zellen über viele Datensätze und Tumortypen hinweg und verglichen diese mit vielen Modellen des Verhaltens von T-Zellen als Reaktion auf Infektionen, Krebs und Impfstoffe, einschließlich menschlicher Impfstoffe. Sie fanden heraus, dass T-Zellen entweder in einem frühen Aktivierungszustand stecken bleiben oder sich zu Gedächtniszellen entwickeln, die durch aktuelle Immuntherapieansätze erweitert werden.

Die T-Zellen verhalten sich nicht auf einzigartige Weise, aber wir können ihr Verhalten verstehen und so modellieren, dass die Ergebnisse und das Gesamtüberleben der Patienten vorhergesagt werden können.

DR. Niroshana Anandasabapathy, leitende Autorin

DR. Niroshana Anandasabapathy ist außerordentliche Professorin für Dermatologie und Dermatologie in Mikrobiologie und Immunologie am Weill Cornell Medicine und praktizierende Dermatologin für Melanompatienten am NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center.

Wissenschaftler wissen seit langem, dass das Immunsystem Tumorzellen selbst erkennen und eliminieren kann, aber dieser Prozess bricht manchmal zusammen, was zur Entstehung von Krebs führt. Frühere Daten schienen eine Theorie zu stützen, in der T-Lymphozyten, sobald sich ein Tumor gebildet hat, Tumorproteine ​​sehen und darauf reagieren, bis sie erschöpft sind und die Krebszellen nicht mehr angreifen können. Diese Theorie wurde verwendet, um den Erfolg einer Therapieform namens Immun-Checkpoint-Blockade zu erklären, die zelluläre Signale verwendet, um die T-Zell-Antworten zu verbessern und die Fähigkeit der T-Zellen, den Tumor anzugreifen und zu eliminieren, wiedererweckt.

Die Tumore einiger Patienten sprechen jedoch nicht auf die Immun-Checkpoint-Blockade an. Um herauszufinden, warum, begann das Team, sich größere Datensätze anzusehen und sie umfassender zu analysieren als frühere Studien.

„Wir wollten einen völlig agnostischen Ansatz verfolgen, um zu verstehen, was mit einer T-Zelle passiert, wenn sie in die Mikroumgebung des Tumors eintritt – ein wirklich naiver, unvoreingenommener Ansatz“, sagte Dr. Anandasabapathy, der auch Mitglied des Sandra and Edward Meyer Cancer Center und des Englander Institute for Precision Medicine ist.

Durch die Verwendung großer Programme mit vielen genetischen Markern und mehreren gleichzeitigen genomischen Strategien zur Kategorisierung von Zellschicksalen hat Dr. Anandasabapathy und ihre Mitarbeiter waren in der Lage, T-Zellen in Tumoren neu zu klassifizieren und besser zu modellieren, wie sie sich entwickeln. Die Ergebnisse zeigen, dass infiltrierende T-Zellen nicht in jedem Tumor dasselbe Schicksal ereilen. Im Gegensatz zur Standardansicht schien ein “Fehler beim Starten” über die frühe Aktivierung und Konvertierung in den Speicher hinaus und nicht die Erschöpfung das Problem zu sein. Die Anreicherung langlebiger Gedächtnisprogramme korreliert stark mit dem Gesamtüberleben und einem erfolgreichen Ansprechen auf die Immun-Checkpoint-Blockade-Therapie beim Melanom.

Neben der Vorhersage von Ergebnissen hoffen die Ermittler, Wege zu finden, sie zu ändern. T-Zellen über das Scheitern des Starts hinaus zu bekommen und die Bildung tumorinfiltrierender T-Gedächtniszellen bei Patienten zu induzieren, denen sie fehlen, könnte beispielsweise nicht reagierende Tumore empfindlich für eine Immun-Checkpoint-Blockade machen.

Während sich die aktuelle Arbeit auf malignes Melanom konzentrierte, stellten die Wissenschaftler auch fest, dass ähnliche Phänomene wahrscheinlich den Unterschieden in den T-Zell-Antworten der Patienten auf andere Krebsarten zugrunde liegen, darunter Nieren-, Blasen-, Prostata- und Leberkrebs.

„Die Stärke der Studie liegt wirklich darin, neue Wege der Entdeckung zu eröffnen und rationalere Therapeutika vorzuschlagen“, sagte Erstautor Abhinav Jaiswal, Doktorand an der Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences in Dr. Das Labor von Anandasabapathy.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Jaiswal, A., et al. (2022) Eine Aktivierung zur Gedächtnisdifferenzierungsbahn von tumorinfiltrierenden Lymphozyten informiert über die Ergebnisse von metastasierendem Melanom. Krebszelle. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.04.005.

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