Der Review zielt darauf ab, das Verständnis der Rolle natürlicher Killerzellen bei COVID-19 zu vertiefen

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in Biomedizinuntersuchten Forscher den Nutzen natürlicher Killerzellen (NK) bei der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19).

Studien: Untersuchung des Nutzens von NK-Zellen bei COVID-19. Bildnachweis: Numstocker / Shutterstock

Hintergrund

Studien haben über den Zusammenhang erhöhter NK-Zellzahlen mit sinkender Viruslast, verringerter Dauer der Ribonukleinsäure (RNA)-Ausscheidung des Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mit schwerem akutem respiratorischem Syndrom, stärkeren humoralen Reaktionen und verbessertem Gesamtüberleben von SARS-CoV berichtet -2-positive Patienten. Die Clearance von SARS-CoV-2 und das Fortschreiten von COVID-19 korrelieren stark mit der Anzahl der NK-Zellen, und ihre Fehlregulation erhöht die Anfälligkeit für SARS-CoV-2 und die Schwere der Infektion. Daher könnten auf NK-Zellen basierende Anti-SARS-CoV-2-Therapeutika möglicherweise COVID-19 lindern.

In der vorliegenden Studie klärten die Forscher die Funktion der NK-Zellen bei der COVID-19-Immunüberwachung auf.

NK-Zellen und ihr Wirkungsmechanismus

NK-Zellen sind Lymphozyten des angeborenen Immunsystems, die auch adaptive Immunantworten regulieren. Basierend auf dem Vorhandensein oder Fehlen von Haupthistokompatibilitätskomplex-Klasse-I (MHC-I)-Proteinen werden Wirtszellen als „eigen“ bzw. „fremd“ identifiziert. NK-Zellen wirken gegen die „fremden“ Zellen.

MHC-I-spezifische Hemmungsrezeptoren wie der Lektin-ähnliche Differenzierungscluster 94 (CD94) –NKG2A-Heterodimere und Killerzellen-Immunoglobulin-ähnliche Rezeptoren (KIRs) sind auf NK-Zellen vorhanden, die die „eigenen“ Zellen identifizieren, die MHC-I exprimieren. und verhindern dadurch die Aktivierung von NK-Zellen. Andererseits aktivieren pathogen aktivierte Rezeptoren wie NKp30, NKp46 und NKG2D NK-Zellen. Das funktionelle Ergebnis von NK-Zellen wird durch die Integration sowohl aktivierender als auch hemmender Signale bestimmt, die die NK-Zellaktivität regulieren.

NK-Zellen zerstören die Zielzellen durch mehrere Mechanismen wie (i) direkte Zielzelllyse durch Granzyme- und Perforin-vermittelte oder Todesrezeptor-vermittelte zytotoxische Degranulation (ii) indirekte Zielzell-Eradikation durch die Produktion von Zytokinen, wie z. B. Tumor Nekrosefaktor-α (TNF-α), Interferon-γ (IFN-γ); (iii) CD16-Expression, die den Nachweis der mit Antikörpern beschichteten Zielzellen ermöglicht [antibody-dependent cell cytotoxicity (ADCC)] und Produktion von Cytokinen wie Interleukinen (IL-2, 12, 15, 18) und Typ I IFN, und (iv) durch Immunübersprechen mit Monozyten, die eine IFN-γ-Sekretion induzieren und dadurch die Cytotoxizität erhöhen. Neben CD16 haben NK-Zellen einen weiteren Zelloberflächenmarker, CD56. Der CD56schwach und CD56hell sind an der ADCC- bzw. Zytokinproduktion beteiligt.

SARS-CoV-2-infizierte Zellen regulieren die MHC-I-Expression herunter, wodurch die NK-Zell-Hemmung verringert wird. Diese Zellen exprimieren auch spezifische Liganden, die direkt von Rezeptoren der NK-Zellaktivierung angegriffen werden, wie NKp30 und NKG2D, die das Cytomegalovirus (CMV) erkennen, und NKp46, das das Influenzavirus erkennt. NK-Zellen wurden mit Herpesinfektionen, Influenza A, humanem Immundefizienzvirus (HIV) und Hepatitis B- und C-Infektionen in Verbindung gebracht.

Daher sind NK-Zellen die primären Anti-SARS-CoV-2-Effektorzellen, wenn das erworbene Immunsystem Immunantworten entwickelt, während SARS-CoV-2-infizierte Zellen Immune-Escape-Mechanismen entwickeln, um T-Lymphozyten-Antworten auszuweichen. Beachtenswert ist jedoch, dass die NK-Zellfunktion auch normale Zellen möglicherweise schädigt. Daher muss dieses zweischneidige immunogene Schwert mit Vorsicht verwendet werden.

NK-Zellen bei COVID-19

Bei COVID-19 zählen die NK-Zellzahlen (insbesondere CD56hell NK-Zellen) erheblich reduzieren und umgekehrt mit dem Schweregrad von COVID-19 korrelieren. Die Zählungen wurden jedoch nach der postklinischen COVID-19-Erholung wiederhergestellt.

Es gibt eine Verringerung der NK-Zell-aktivierenden Rezeptoren, zu denen Sialinsäure-bindendes Ig-ähnliches Lektin 7 (Siglec-7), NKG2D, DNAX-Zubehörmolekül-1 (DNAM-1), NKp46 und CD16 gehören, und eine Zunahme von die SARS-CoV-2-Spike (S)-Protein-vermittelte Expression von NKG2A, Tim-3, CD39, Tumorwachstumsfaktor-beta (TGF-β) und CD244. Die DNAM-1-Expression in NK-Zellen ist für die Clearance von SARS-CoV-2 und die schnelle Genesung von einer Infektion unerlässlich. CD16 ist lebenswichtig für die Zytokinproduktion, die NK-Zellreifung und die Verhinderung des Zelltods.

Darüber hinaus zeigen NK-Zellen auch eine erhöhte Expression von Ki-67, CD98, CD103 und CXCR6 (CXC-Chemokinrezeptor 6), dem Transkriptionsfaktor Aiolos, Caspase-3 und CD95, die mit der hämatopoetischen Entwicklung, dem Zellzyklus und dem Stoffwechsel in Verbindung stehen. Apoptose und Geweberesidenz. Andererseits ist das Expressionsniveau von CD49d (ein Marker für NK-Zell-Extravasation und Homing) reduziert.

Die Anzahl der NK-Zellen, die CD107a (Degranulationsmarker) produzieren, ist bei COVID-19 ebenfalls signifikant reduziert, mit gleichzeitiger Erhöhung der C-reaktiven Protein (CRP)- und Chemokin-MIP-1β-Spiegel (Makrophagen-Entzündungsprotein-β) und einer Verringerung der Anti- entzündliche Zytokine (IL-2, IFN-γ und TNF-α), die eine weit verbreitete systemische Entzündung bei SARS-CoV-2-Infektionen widerspiegeln. Infolgedessen kommt es zu einem Verschieben und Homing von NK-Zellen zu verschiedenen Lungenstellen mit anschließender Verringerung ihrer zirkulierenden Konzentrationen im peripheren Blut.

Fazit

Die Studie ergab, dass NK-Zellen bei SARS-CoV-2-Infektionen stark aktiviert und erschöpft waren. Die Anzahl der mit Granzym B und Perforin bewaffneten CD56bright-NK-Zellen, expandierten adaptiven NK-Zellen und aus dem Knochenmark stammenden Entzündungsvorläufern im Kreislauf ist bei schwerem COVID-19 erhöht. Daher sind NK-Zellen bei der angeborenen Immunantwort als essentielle Responder an vorderster Front auf Virusinfektionen von entscheidender Bedeutung. Die auf NK-Zellen basierenden Therapien könnten wertvolle Ergänzungen zur Linderung von COVID-19 sein, insbesondere wenn sie in den Anfangsstadien von COVID-19 verabreicht werden.

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