Die mitochondriale Atmungskette ist für die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms essentiell

Forscher der Northwestern Medicine haben kürzlich entdeckt, dass die mitochondriale Atmungskette – eine Reihe von Proteinkomplexen, die für die Zellatmung und Energieproduktion unerlässlich sind – für die Aktivierung eines anderen Proteinkomplexes notwendig ist, der mit Entzündungen und dem Fortschreiten chronischer Krankheiten in Verbindung steht, so eine in veröffentlichte Studie Natur Immunologie.

Unsere Studie hat gezeigt, dass die Hemmung der mitochondrialen Atmungskette die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms genetisch und pharmakologisch dämpft.

Navdeep Chandel, PhD, David W. Cugell, MD, Professor für Medizin in der Abteilung für Lungen- und Intensivpflege sowie für Biochemie und Molekulargenetik und leitender Autor der Studie

Das NLRP3-Inflammasom ist ein Proteinkomplex, der durch virale oder bakterielle Infektionen aktiviert wird und auch Gewebeschäden und das Fortschreiten chronischer Krankheiten, einschließlich Fettleibigkeit, Alzheimer und Typ-2-Diabetes, verursachen kann, indem er die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine auslöst.

Frühere Arbeiten hatten gezeigt, dass das NLRP3-Inflammasom von Mitochondrien reguliert wird, insbesondere durch die Erzeugung von mitochondrialen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), insbesondere von Superoxid und Wasserstoffperoxid.

In der aktuellen Studie verwendeten Chandel und sein Team genetische Sequenzierung und pharmakologische Strategien, um Makrophagen (spezialisierte weiße Blutkörperchen) zu untersuchen und die Notwendigkeit von mitochondrialen ROS für die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms zu untersuchen.

Zu ihrer Überraschung entdeckten sie, dass mitochondriale ROS nicht notwendig waren. Darüber hinaus verhinderten Inhibitoren der mitochondrialen Atmungskettenkomplexe I, II, III und V – die alle für eine ordnungsgemäße Energieproduktion in der Zelle unerlässlich sind – die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms.

Sie fanden auch heraus, dass Kreatinin, das auf natürliche Weise vom Körper produziert wird und ein weit verbreitetes Nahrungsergänzungsmittel ist, den Phosphokreatinspiegel erhöht, der für die ordnungsgemäße Energieproduktion in den Zellen unerlässlich ist, und durch die Hemmer der Atmungskette erschöpft wird, was wiederum auch unterstützt Aktivierung des Inflammasoms.

“Die Entdeckung, dass Kreatinin und Phosphokreatin mit Entzündungen in Verbindung stehen, eröffnet einen neuen Forschungsweg mit möglichen Auswirkungen auf Kreatinin”, sagte Chandel.

Laut den Autoren unterstreichen die aktuellen Ergebnisse, dass die mitochondriale Atmungskette die NLRP3-Inflammasom-Aktivierung durch Phosphokreatin-abhängige Energieerzeugung aufrechterhält und völlig unabhängig von mitochondrialen ROS ist.

Chandel sagte, sein Team sei nun daran interessiert, zu untersuchen, wie Mitochondrien Entzündungen im Zusammenhang mit Influenza und Alzheimer-Krankheit kontrollieren.

„Die Werkzeuge und der konzeptionelle Rahmen, den wir in diesem Artikel entwickelt haben, werden es uns und anderen ermöglichen zu untersuchen, wie Mitochondrien die Vielfalt der Zytokine bei verschiedenen Krankheiten regulieren“, sagte Chandel.

Leah Billingham, Studentin des Driskill Graduate Program in Life Sciences (DGP), war die Hauptautorin der Studie.

Zu den Co-Autoren gehören Joshua Stoolman, PhD, ein Postdoktorand im Chandel-Labor; Karthik Vasan, Student im vierten Studienjahr des Medical Scientist Training Program (MSTP); Colleen Reczek, PhD, wissenschaftliche Assistenzprofessorin für Medizin in der Abteilung für Lungen- und Intensivpflege; Peng Zhang, PhD, wissenschaftlicher Assistenzprofessor für neurologische Chirurgie; Taylor Poor, MD, PhD, ein klinischer Mitarbeiter in der Abteilung für Lungen- und Intensivpflege; und Jason Miska, PhD, Assistenzprofessor für neurologische Chirurgie.

Chandel, Zhang und Miska sind Mitglieder des Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center der Northwestern University.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Billingham, LK, et al. (2022)Mitochondriale Elektronentransportkette ist für die NLRP3-Inflammasomaktivierung notwendig. Natur Immunologie. doi.org/10.1038/s41590-022-01185-3.

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