Die Studie zeigt, wie DNA-Veränderungen in Barrett-Ösophaguszellen Speiseröhrenkrebs vorhersagen können

Mit zunehmendem Alter überladen immer mehr Mutationen unsere DNA. Meistens verursachen diese keine Probleme. Aber manchmal wird ein Schalter umgelegt und eine mutierte Zelle wird krebsartig. Können wir diese zeitliche Verschiebung sehen, um Krebs zu verhindern oder zu behandeln, bevor er beginnt?

Unter der Leitung von Forschern des Fred Hutchinson Cancer Research Center arbeitet ein wissenschaftliches Team, das einen präkanzerösen Zustand der Speiseröhre (sogenannter Barrett-Ösophagus oder BE) untersucht, an der Beantwortung dieser Frage. In Arbeit, veröffentlicht am 28. April in Naturkommunikationenthüllte das Team, dass DNA-Veränderungen in BE-Zellen, die Speiseröhrenkrebs vorhersagen, Jahre vor der Entwicklung von Krebs entdeckt werden können.

Zu den charakteristischen Veränderungen gehören Umlagerungen großer DNA-Stücke und Schäden an beiden Kopien eines sogenannten tumorunterdrückenden Gens TP53.

Die meisten Patienten, die fortschritten [to esophageal cancer] hatte zwei “Treffer” [changes that likely inactivate normal gene function] zu TP53. Zellen mit verändert TP53 hatte sich auf größere Regionen der Speiseröhre ausgebreitet und bestand im Vergleich zu Patienten, die keinen Krebs entwickelten, über längere Zeiträume.

DR. Thomas Paulson, Study Senior Staff Scientist, Grady Lab, Fred Hutchinson Cancer Research Center

Obwohl das ultimative Ziel des Teams darin besteht, die Diagnose und das Screening auf Speiseröhrenkrebs zu verbessern, betonte Paulson, dass diese Studie die Mutationen und DNA-Veränderungen vergleicht, die bei Patienten auftraten, die Krebs entwickelten, mit denen, die bei Patienten mit stabiler, gutartiger BE auftraten. Obwohl die Ergebnisse signifikant sind und auf einer Analyse von über 400 Gewebeproben basieren, müssten die Ergebnisse dieser Studie mit 80 Patienten in anderen Patientengruppen validiert werden, bevor sie klinisch verwendet werden könnten, um vorherzusagen, ob andere BE-Patienten Krebs entwickeln werden. genannt.

Drehen Sie die Uhr zurück zu den frühesten Stadien von Krebs

Bei manchen Menschen mit langfristigem saurem Reflux entsteht Barrett-Ösophagus als eine neue Art von Speiseröhrenschleimhaut, die den durch Reflux verursachten Schäden besser widersteht. Auch wenn es oft von DNA-Mutationen begleitet wird, brauchen die meisten Menschen nie eine Behandlung für ihre BE, die gutartig und stabil bleibt. Aber bei etwa 5 % der Patienten mit BE entwickelt sich ihr Zustand zu einer Krebsart namens Ösophagus-Adenokarzinom. Obwohl Speiseröhrenkrebs relativ selten ist (etwa 20.000 neue Fälle werden jedes Jahr in den USA diagnostiziert), ist er aggressiv: Nur 20 % der Patienten überleben fünf Jahre nach der Diagnose.

“Sobald Sie zu einem fortgeschrittenen Adenokarzinom des Ösophagus fortgeschritten sind, sind die Behandlungsmöglichkeiten ziemlich begrenzt”, sagte Paulson. “Wenn Sie den Tumor finden können, wenn er sehr klein ist, sogar mikroskopisch klein, sind die Behandlungsmöglichkeiten viel besser.”

95 % der Patienten mit BE werden jedoch niemals Krebs bekommen. Für sie setzen invasive Screening- und Präventivmaßnahmen sie Risiken ohne Nutzen aus.

Um dies anzugehen, haben Hutch-Forscher Anfang der 1980er Jahre die Seattle Barrett’s Ösophagus-Studie ins Leben gerufen, um mehr über BE und seinen Verlauf zu erfahren und alle genetischen Merkmale zu finden, die Patienten mit hohem oder niedrigem Krebsrisiko kennzeichnen. Die Möglichkeit, Patienten in Risikokategorien einzuteilen, auch bekannt als Risikostratifizierung, würde Ärzten helfen, Patienten das richtige Maß an Screening und Intervention zu geben.

Da das Team Patienten jahrelang untersucht hat, haben sie einen langen Lauf, auf dem sie nach Hinweisen suchen können, bevor der Krebs ausbricht.

Frühere Studien zur Genetik von BE und Speiseröhrenkrebs konzentrierten sich mehr auf Veränderungen an bestimmten Genen, aber jetzt ermöglichen Fortschritte in der Technologie Wissenschaftlern, DNA-Veränderungen außerhalb von Genen (wo der Großteil unserer DNA liegt) zu verstehen. Um mehr zu erfahren, führte das BE-Team eine Sequenzierungsstudie durch, die die gesamte DNA in einer Zelle (bekannt als das Genom) in 427 Gewebeproben abdeckt.

Hervorhebung der Veränderungen bei Speiseröhrenkrebs

Das Team untersuchte kleine Änderungen, die nur wenige DNA-Buchstaben veränderten, und große Änderungen, die große DNA-Schwaden hinzufügten, entfernten oder um sie herum bewegten. Erstens fanden sie heraus, dass alle BE von vielen Mutationen begleitet werden, unabhängig davon, ob ein Patient schließlich Krebs bekommt oder nicht.

„Eines der entscheidenden Ergebnisse war, wie viele Gene bei Patienten verändert wurden, die niemals an Krebs erkranken werden, die die Leute als krebstreibende Gene betrachten“, sagte Patty Galipeau, Co-Leiterin des Projekts, eine Forschungsprogrammmanagerin für Public Health Sciences, die jetzt in der Studie ist DR. Gavin Has Labor, der half, das jahrelange Projekt bis zum Abschluss zu führen.

In den Analysen der Forscher ist vor allem ein krebsassoziiertes Gen, TP53, stach heraus. Es kodiert für ein Protein, das viele wichtige zelluläre Prozesse reguliert, einschließlich der Erkennung beschädigter DNA, der Reparatur und des Zellwachstums. Es ist eines der am häufigsten mutierten Gene bei allen Arten von Krebs -; Das Team fand jedoch heraus, dass einige BE-Patienten, die keinen Krebs entwickelten, auch a hatten TP53 Mutation.

Ihr tieferer Einblick in die BE-DNA zeigte jedoch, dass die Vorstellung, dass jede TP53-Veränderung zu Krebs führt, zu einfach ist. Menschen bekommen zwei Kopien jedes Gens (eine von jedem Elternteil). Eine Person kann eine Mutation in einer Kopie (ein „Treffer“) oder Mutationen in beiden Kopien (zwei Treffer) haben.

„Die meisten Progressoren hatten zwei Treffer TP53“, sagte Paulson. Zwei Treffer würden darauf hindeuten, dass eine Person ein sehr hohes Risiko hat, von BE zu Krebs zu gelangen, obwohl gelegentlich eine Person mit einem Treffer auch Fortschritte machen kann, sagte er. Patienten, die zu Krebs fortschritten, hatten dies ebenfalls TP53 Mutationen in größeren Geweberegionen im Vergleich zu lokalisierten Single-Hit-Läsionen bei Patienten ohne Progression.

Wenn beide Kopien von TP53 Wenn die Zellen einer Person zerstört sind, ist es für sie sehr schwierig, beschädigte DNA zu reparieren. Dies führt zu Duplizierungen, Löschungen oder Umgruppierungen großer DNA-Stücke. Tatsächlich stellte das Team fest, dass BE-Zellen bei Patienten, die an Speiseröhrenkrebs erkrankten, mit viel größerer Wahrscheinlichkeit diese großen, komplexen Veränderungen enthielten als Zellen von Patienten, die nie an Krebs erkrankten.

In die Zukunft schauen

Auch wenn die aktuellen Erkenntnisse allein nicht ausreichen, um diagnostische Strategien für Patienten zu ändern, hat die Arbeit wichtige Erkenntnisse, die Forscher, die einen Biomarker-Test entwickeln wollen, berücksichtigen sollten, wie zum Beispiel, dass einzelne TP53-Mutationen wahrscheinlich nicht helfen .Separieren Sie Hochrisiko- und Niedrigrisikopatienten, sagte Galipeau.

Unter der Leitung von Seniorautor Dr. Xiaohong Li arbeitet die Gruppe daran, diese Ergebnisse mit anderen Daten zu integrieren, einschließlich verschiedener Arten von Genanalysen, um einen Algorithmus zu entwickeln, der die Screening-Zeiten optimieren und vorhersagen kann, bei welchen BE-Patienten ein Krebsrisiko besteht.

Eine bessere Zukunft für BE-Patienten wird nicht nur auf Genanalysen beruhen, sondern auf neuen Technologien, die die Entnahme von Biopsien einfacher oder sogar unnötig machen, sagte Galipeau. Mit Ha untersuchen sie, Paulson und der Rest des Teams die Möglichkeit, einen Screening-Test zu entwickeln, der auf DNA basiert, die von BE-Zellen ins Blut freigesetzt wird und auf ein hohes Krebsrisiko hinweist, das schließlich im Blut zirkuliert. Ein solcher Test würde es Ärzten ermöglichen, den Patientenstatus weniger invasiv zu beurteilen, indem eine Blutentnahme anstelle eines Endoskops im Hals verwendet wird.

Das Team hofft auch, dass ihre Ergebnisse anderen Krebsforschern Erkenntnisse liefern. Sie glauben, dass die genetischen Veränderungen, die sie entdeckt haben, Aufschluss darüber geben könnten, wie sich Zellen entwickeln, um mit Stressbedingungen fertig zu werden -; und wie diese Bewältigungsmechanismen nach hinten losgehen können -; und gehen über ösophageale Krebsmechanismen hinaus.

„Ich denke, diese Studie betont, dass wenn Mutationen auftreten, sie oft in einem gewebespezifischen Kontext stattfinden, der nicht spezifisch für Krebs selbst ist“, sagte Galipeau.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Paulson, TG, et al. (2022) Die somatische Dynamik des gesamten Genoms der Krebsvorstufe im Barrett-Ösophagus zeigt Merkmale auf, die mit dem Fortschreiten der Krankheit verbunden sind. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-29767-7.

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