ein potenzielles Arzneimittelziel für schweres COVID-19

Seit dem ersten Auftreten des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) im Dezember 2019 wurden weltweit zahlreiche Anstrengungen unternommen, um Therapeutika zu entwickeln, um die Schwere der mit dem Coronavirus 2019 (COVID-19) verbundenen Symptome zu verringern. In einer kürzlich in der Zeitschrift besprochenen Studie Intensivpflege und derzeit veröffentlicht auf Forschungsplatz* Preprint-Server, Forscher haben eine Methodik und einen Arbeitsablauf für die Neuzuweisung von Medikamenten gegen das Zielkinase-6-Gen (CDK6) SARS-CoV-2 identifiziert.

lernen: Hohe Neutrophile und Triglyceride führen bei 2 COVID-19 zu einer kritischen Erkrankung und zeigen CDK6-Inhibitoren als potenzielle Behandlung auf. Bildnachweis: StudioMolecule / Shutterstock.com

Hintergrund

Trotz der Bemühungen von Forschern auf der ganzen Welt, die Behandlungsoptionen für COVID-19 zu verbessern, haben nur einige wenige dieser Behandlungsmodalitäten klinische Studien erreicht. Daher haben sich viele Forscher mit der Neugestaltung bestehender Arzneimittel befasst, um den Arzneimittelentdeckungsprozess zu beschleunigen und diese Wirkstoffe der Öffentlichkeit bei reduzierten Kosten und weniger Zeit leichter zugänglich zu machen.

Eine kritische Erkrankung bei COVID-19 ist eine starke Lungeninfiltration mit Immunzellen, Makrophagen und Neutrophilen, die zu Atemwegserkrankungen und anderen Pathologien führt. Daher kann das Verständnis der molekularen Ziele und der Genetik des Wirts sowie ihres Mechanismus bei unkontrollierten Immunantworten auf eine SARS-CoV-2-Infektion bei der Auswahl geeigneter Medikamente für die Behandlung von COVID-19 helfen.

Über das Studium

Die aktuelle Studie umfasste Daten zu COVID-19-positiven Patienten, die aus dem UK Biobank-Projekt stammen. Der Phänotyp der Infektionskrankheit wurde für Atemwegsinfektionen, akutes Atemnotsyndrom (ARDS), Influenza und Lungenentzündung mit Krankenhausaufenthalt oder Tod entwickelt, die insgesamt 42.065 Patienten umfassten.

Der Arbeitsablauf ist darauf ausgelegt, Merkmale zu identifizieren, die bei Patienten zu kritischen Erkrankungen führen. Die Daten der britischen Biobank wurden in eine Kohorte mit kritisch kranken Patienten und eine andere Kohorte mit oder ohne milden Symptomen aufgeteilt, für insgesamt 1.505 Fälle und Kontrollen.

Patienten, die ins Krankenhaus eingeliefert / beatmet wurden oder an COVID-19 starben, wurden als kritisch krank angesehen, während diejenigen, die krank waren, aber die Infektion überlebten, als Kontrollgruppen definiert wurden. Auch Alter und Geschlecht wurden beim Screening berücksichtigt.

Der Lebenszyklus von SARS-CoV-2 und die entsprechende Pathogenese von COVID-19 zeigen zwei Phasen: die Virusantwort und die Host-Response-Phase.  In der viralen Reaktionsphase dringt das Virus in die Wirtszelle ein und die Replikation des Virus beginnt.  Etwa fünf Tage nach der Infektion und erfolgreicher Replikation wurden anfänglich leichte bis mittelschwere Symptome wie Fieber, Husten, Müdigkeit, Anorexie, Myalgie und Durchfall in Kombination mit einer Abnahme der Lymphozytenzahl (Lymphopenie) beobachtet.  Die nächste Stufe der Reaktion des Wirts bestimmt die Schwere der Erkrankung: Bei einigen Patienten erfordert eine unkontrollierte Überreaktion des Immunsystems – die sogenannte virusinduzierte Immunpathologie – einen Krankenhausaufenthalt und eine Atemunterstützung für das akute Atemnotsyndrom (ARDS).  Daher sind schwere Fälle von COVID-19 eher auf eine Überreaktion des Immunsystems als auf die Virusinfektion selbst zurückzuführen.  Derzeit sind sieben Wirkmechanismen beschrieben:!  Passive Immunität; Der Lebenszyklus von SARS-CoV-2 und die entsprechende Pathogenese von COVID-19 zeigen zwei Phasen: die Virusantwort und die Host-Response-Phase. In der viralen Reaktionsphase dringt das Virus in die Wirtszelle ein und die Replikation des Virus beginnt. Etwa fünf Tage nach der Infektion und erfolgreicher Replikation wurden anfänglich leichte bis mittelschwere Symptome wie Fieber, Husten, Müdigkeit, Anorexie, Myalgie und Durchfall in Kombination mit einer Abnahme der Lymphozytenzahl (Lymphopenie) beobachtet. Die nächste Stufe der Reaktion des Wirts bestimmt die Schwere der Erkrankung: Bei einigen Patienten erfordert eine unkontrollierte Überreaktion des Immunsystems – die sogenannte virusinduzierte Immunpathologie – einen Krankenhausaufenthalt und eine Atemunterstützung für das akute Atemnotsyndrom (ARDS). Daher sind schwere Fälle von COVID-19 eher auf eine Überreaktion des Immunsystems als auf die Virusinfektion selbst zurückzuführen. Derzeit sind sieben Wirkmechanismen beschrieben:! Passive Immunität; Eintrittsverhinderer; # Protease-Inhibitoren; $ Polymerase-Inhibitoren; % JAK-Inhibitoren; & NETose-Inhibitoren; „Immunsuppressiva.

Studienergebnisse

Der Unterschied zwischen Infektionskrankheiten und gesunden Kohorten wurde bestimmt, indem 64 prädiktive Merkmale von Kandidaten aus biologischen Probendaten der UK Biobank identifiziert wurden. Zu den nachgewiesenen Merkmalen gehörten 33 Blutzellen, 89 Typen, 30 Blutbiochemiewerte und der Body-Mass-Index (BMI), die alle mehrere Jahre vor der Infektion bestimmt wurden.

Merkmale wurden durch Durchführung des t-Tests und des Mann-Whitney-U-Tests identifiziert, die Unterschiede in 53 Merkmalen zeigten. Die Forscher führten auch Regressionsmodelle durch, um die Wirkung dieser 53 Merkmale auf kritisch kranke Patienten mit COVID-19 zu bestimmen. Insgesamt wurde festgestellt, dass 21 Merkmale die Schwere der Erkrankung signifikant beeinflussen.

Die Wirkung der Behandlung auf kritische Erkrankungen wurde durch Prädispositionsanalyse bestimmt, wobei 11 Merkmale festgestellt wurden, die den Schweregrad von COVID-19 unabhängig von anderen unabhängigen Merkmalen signifikant beeinflussen.

Die Analyse von Fall 1 zeigte, dass von den sieben unabhängigen Merkmalen, einschließlich BMI, Neutrophilenzahl, Cystatin C, Glukose, glykiertem Hämoglobin, Triglyceriden und fünf Retikulozyten-bezogenen Merkmalen, die Neutrophilenzahl und Triglyceride signifikant zur Krankheit beitrugen.

Neutrophile und Triglyceride, die im Drop-1-Assay identifiziert wurden, wurden unter Verwendung des Genomic Association Assay (GWA) auf ihre Genetik untersucht. Diese Analyse wurde verwendet, um die Pathogenese der Krankheit zu bestimmen, um Wirkstoffziele zu finden.

Triglyceride regulieren die neutrophilen Zellspiegel, die auf das CDK6-Gen reagieren, das für CDK6 kodiert. Daher kann die Hemmung von CDK6 die Anzahl der Neutrophilen verringern, wodurch die Immunüberreaktion weiter reduziert wird.

Schlussfolgerungen

In der aktuellen Studie wollten die Forscher die Beziehung zwischen hohen Neutrophilenzahlen und Triglyceriden bestimmen, die zu kritischem COVID-19 beitragen können. Zu diesem Zweck entwickelten die Forscher einen Arbeitsablauf, der einen kausalen Zusammenhang zwischen Triglyceriden und Neutrophilenzahlen als Prädispositionen für die Immunüberreaktion bei COVID-19 herstellte.

Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass CDK6 ein potenzielles Angriffsziel gegen Neutrophile ist und dass CDK4/6-Inhibitoren Potenzial bei der durch SARS-CoV-2 induzierten Immunpathogenese haben könnten. Es sind jedoch weitere klinische Studien erforderlich, um diese Möglichkeit zu bestimmen.

* Wichtiger Hinweis

Forschungsplatz veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht überprüft wurden und daher nicht als endgültige, richtungsweisende klinische Praxis / Gesundheitsverhalten betrachtet oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

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