Fokussierung auf eine neue Behandlung für Autismus und Epilepsie | Unternehmensfinanzierung

Gladstone-Wissenschaftler zeigen in einem experimentellen Modell, dass eine Verringerung des Tau-Proteinspiegels kurz nach der Geburt diese Zustände verhindern kann

SAN FRANCISCO, 27. April 2022 / PRNewswire / – Kinder mit Dravet-Syndrom, einer schweren Form der Epilepsie, die im Säuglingsalter beginnt, leiden normalerweise ihr ganzes Leben lang unter Anfällen. Sie haben ein hohes Risiko für plötzlichen unerwarteten Tod bei Epilepsie (SUDEP) und können auch geistige Behinderung und Autismus entwickeln. Verfügbare Behandlungen können diese Symptome normalerweise nicht verbessern.

Die Forscher zuvor entdeckt, In einem Mausmodell des Dravet-Syndroms, das das Tau-Protein während der Embryonalentwicklung genetisch aus dem gesamten Körper entfernt, werden Epilepsie, SUDEP und autismusähnliche Verhaltensweisen reduziert. In der neuen Studie lokalisieren sie den Schlüsselzelltyp im Gehirn, in dem der Tau-Spiegel reduziert werden muss, um diese Probleme zu vermeiden. Sie zeigen auch, dass die Senkung von Tau bei Mäusen immer noch wirksam ist, wenn der Eingriff bis nach ihrer Geburt verschoben wird.

“Unsere Ergebnisse liefern neue Einblicke in die zellulären Mechanismen, durch die die Tau-Reduktion eine abnormale Übererregung im Gehirn verhindert”, sagt Mucke, Direktor des Gladstone Institute of Neurological Disease. „Auch aus therapeutischer Sicht sind sie ermutigend, da beim Menschen eine Behandlung nach der Geburt immer noch praktikabler ist als die Behandlung von Embryonen im Mutterleib.“

Tau ist ein vielversprechendes therapeutisches Ziel nicht nur für das Dravet-Syndrom, sondern auch für eine Vielzahl anderer Erkrankungen, einschließlich verschiedener Arten von Epilepsie und einigen Formen von Autismus sowie der Alzheimer-Krankheit und verwandter neurodegenerativer Erkrankungen.

Lokalisierung der entscheidenden Gehirnzellen

Ein gut funktionierendes Gehirn hängt vom richtigen Gleichgewicht zwischen der Aktivität erregender und hemmender Neuronen ab – erstere stimulieren die Aktivität anderer Neuronen, während letztere sie unterdrücken. Das Dravet-Syndrom verursacht ein Ungleichgewicht zwischen diesen Zelltypen, was zu einer ungewöhnlich hohen und synchronisierten Aktivität in Gehirnnetzwerken führt, die sich als Anfälle und andere Symptome manifestieren können.

Mucke und seine Kollegen kürzlich gezeigt, dass das Entfernen von Tau aus dem gesamten Gehirn verändert die Aktivitäten sowohl erregender als auch hemmender Neuronen, wenn auch auf unterschiedliche Weise. Die aktuelle Studie zielte darauf ab, festzustellen, ob es wichtiger ist, Tau in erregenden oder hemmenden Neuronen zu reduzieren.

Dazu setzten die Wissenschaftler genetische Werkzeuge ein, um Tau im Dravet-Mausmodell selektiv aus dem einen oder anderen Zelltyp zu eliminieren. Sie fanden heraus, dass die Entfernung von Tau aus erregenden Neuronen die Krankheitsmanifestationen reduzierte, während die Entfernung von Tau aus hemmenden Neuronen dies nicht tat.

“Dies bedeutet, dass die Tau-Produktion in erregenden Neuronen die Voraussetzungen für das Auftreten all dieser Anomalien schafft, einschließlich autistischem Verhalten, Epilepsie und plötzlichem unerwartetem Tod”, sagt Mucke, der auch Joseph B. Martin Distinguished Professor of Neuroscience und Professor für Neurowissenschaften ist Neurologie an der UC San Francisco.

Behandlungsbeginn nach der Geburt

Während die genetischen Ansätze, mit denen die Wissenschaftler Tau aus bestimmten Zelltypen entfernt haben, effektiv und präzise sind, sind sie noch nicht einfach als therapeutische Intervention beim Menschen anzuwenden. Also wandte sich das Team einer praktischeren Option zu: der globalen Tau-Reduktion im Gehirn mit DNA-Fragmenten, die als Antisense-Oligonukleotide oder ASOs bekannt sind. Die Wissenschaftler verabreichten 10 Tage nach der Geburt ein Anti-Tau-ASO in das Gehirn von Mäusen und stellten fest, dass die meisten Symptome des Dravet-Syndroms 4 Monate später verschwunden waren.

„Wir beobachteten eine robuste Reduktion von SUDEP, Anfallsaktivität und sich wiederholendem Verhalten“, sagt Dr. Eric Shao, Wissenschaftler in Muckes Labor und Erstautor der Studie.

Außerdem hatte die ASO-Behandlung keine offensichtlichen Nebenwirkungen.

„Wir freuen uns über diese Ergebnisse, zumal ein anderes Anti-Tau-ASO bereits eine klinische Phase-I-Studie bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit durchlaufen hat“, sagt Mucke. „Es könnte nützlich sein, diese Strategie auch für das Dravet-Syndrom und verwandte Erkrankungen in Betracht zu ziehen. Allerdings wird die Definition des optimalen Zeitpunkts für den Behandlungsbeginn entscheidend sein, da das Zeitfenster recht eng sein könnte.“

Obwohl die Alzheimer-Krankheit, Epilepsie und Autismus eine Vielzahl von Ursachen haben, scheinen sie alle mit einem ungewöhnlich hohen Verhältnis zwischen erregenden und hemmenden neuronalen Aktivitäten verbunden zu sein – und diese Anomalie könnte möglicherweise durch Tau-senkende Therapeutika behoben werden.

Dennoch würde eine Behandlung auf der Grundlage von Anti-Tau-ASOs wiederholte Spinalpunktionen beinhalten, ein Verfahren, das die meisten Menschen lieber vermeiden würden. Deshalb ist Mucke Partnerschaft mit Takeda Pharmaceuticals um kleine Moleküle zu entwickeln, die den Tau-Spiegel im Gehirn senken könnten, wenn sie als Pille verabreicht werden.

Über das Forschungsprojekt

Weitere Autoren sind Co-Erstautorin Che-Wei Chang, Xinxing Yu, Kaitlyn Ho, Michelle Zhang, Xin Wang, Jeffrey Simms, Iris Lo, Jessica Speckart, Julia Holtzman und Gui-Qiu Yu von Gladstone sowie Zhiyong Li und Erik D. Roberson von der UC San Francisco.

Diese Arbeit wurde von den National Institutes of Health (Grants R01 MH115679, P01 AG073082 und R01 NS075487), der BrightFocus Foundation und der Alzheimer’s Association finanziert.

Über Gladstone Institute

Damit unsere Arbeit den größtmöglichen Nutzen bringt, Gladstone-Institute konzentriert sich auf Erkrankungen mit tiefgreifenden medizinischen, wirtschaftlichen und sozialen Auswirkungen – ungelöste Krankheiten. Gladstone ist eine unabhängige, gemeinnützige biowissenschaftliche Forschungsorganisation, die visionäre Wissenschaft und Technologie zur Überwindung von Krankheiten einsetzt. Es hat eine akademische Verbindung mit der University of California, San Francisco.

1650 Owens Street, San Francisco, CA 94158 | Gladstone.org | @GladstoneInst

QUELLE Gladstone Institute

Urheberrecht © 2022 PR Newswire Association LLC. Alle Rechte vorbehalten.

.

Leave a Reply

Your email address will not be published.