Marine bioaktive Verbindungen gegen SARS-CoV-2

In der heutigen Zeit stellen Viren eine erhebliche Bedrohung für den Menschen dar, da sie in der Lage sind, weltweit Pandemien auszulösen. Veränderte Umgebungen, Globalisierung, Urbanisierung, Bevölkerungswachstum und Veränderungen im Transportwesen und in der Infrastruktur haben neue Möglichkeiten für den Beginn und die Ausbreitung von Virusinfektionen geschaffen.

Überprüfung: Vielfältige Rolle natürlicher Quellen für die COVID-19-Pandemie als Meeresdrogen. Bildnachweis: Charlotte Bleijenberg / Shutterstock

Die anhaltende COVID-19-Pandemie, die 2019 in Wuhan, China, begann, wird durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursacht. Das Virus bindet über die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des Spike-Proteins an den ACE2-Rezeptor des Wirts. Die RBD interagiert mit einem Lysinrest auf dem ACE2-Rezeptor, was sie zu einem potenziellen pharmazeutischen Ziel macht. Eine Infektion mit diesem Virus führt zu Atemwegserkrankungen im Endstadium, systemischer Beteiligung und sogar zum Tod. Obwohl mehrere COVID-19-Impfstoffe entwickelt wurden, kann man sich nicht vollständig auf sie verlassen, sodass zusätzliche Behandlungen erforderlich sind.

Naturprodukte gelten nach wie vor als eine der häufigsten Quellen für antibakterielle und antivirale Medikamente. Seit mehreren Jahrzehnten werden Meerespflanzen und Mikroorganismen für wissenschaftliche Untersuchungen verwendet. Meeresbewohner haben verschiedene antiinfektiöse Techniken und Chemikalien entwickelt, um sich gegen Viren und Mikroorganismen zu verteidigen, die im Ozean leben. Die Nutzung dieser Meeresressourcen bietet aufgrund ihrer ökologischen Unbedenklichkeit, physiologischen Verträglichkeit und geringen Toxinkonzentration mehrere Vorteile.

Gegen COVID-19 werden derzeit die antiviralen Eigenschaften mehrerer aus Meeresressourcen gewonnener natürlicher Substanzen untersucht. Einige der Verbindungen zeigen eine ähnliche Wirksamkeit, während nur wenige stärker sind als die zugelassenen Medikamente. Ein solches Beispiel sind Phycocyanobiline (PCBs) und sulfatierte Polysaccharide, die die RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) mit höherer Affinität binden und hemmen als das herkömmliche Medikament Remdesivir. Es wurde berichtet, dass natürliches anorganisches Polyphosphat (PolyP), das aus marinen Mikroorganismen und Schwämmen gewonnen wird, vor schwerem COVID-19 schützt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass verschiedene marine Metaboliten, die von Scleractinian-verwandten Tieren, Algen und Schwämmen stammen, mit einer wichtigen SARS-CoV-2-Protease Mpro interagieren. Mpro ist ein Enzym, das eine wichtige Rolle bei der viralen Replikation und Transkription spielt. Aus dem Meer stammende Verbindungen können auch gegen SARS-CoV-2-Spike-Glykoproteine ​​(S), Nukleokapsid-Proteine ​​(N), Matrix-Glykoproteine ​​(M), winzige Hüllproteine ​​(E) sowie 3CLpro gerichtet sein, das auch an der Replikation, Transkription, und Reifung des Virus.

Eine neue Übersichtsarbeit in der Zeitschrift veröffentlicht Umweltwissenschaften und Umweltverschmutzungsforschung zielte darauf ab, die Möglichkeiten des Einsatzes biologisch aktiver Verbindungen, die aus verschiedenen chemischen Klassen von Meeresorganismen stammen, gegen eine SARS-CoV-2-Infektion in verschiedenen Stadien des Lebenszyklus des Virus zu bestimmen.

COVID-19 virale Pathogenese

Coronaviren haben zwei Unterfamilien, Coronavirinae und Torovirinae. Coronavirinae Unterfamilie umfasst vier Gattungen, Alpha, Beta, Delta und Gamma. SARS-CoV-2 ist ein einzelsträngiges Positiv-Sense-RNA-Virus, dessen Genom umhüllt und mit einem Nukleoprotein (N) verbunden ist. Die Membran (M) und das Hüllprotein (E) helfen beim Zusammenbau des Virus, während das Spike-Protein (S) beim Eindringen des Virus in die Wirtszelle hilft. Nicht-strukturelle Proteine, die im viralen Lebenszyklus helfen, sind 3-Chymotrypsin-ähnliche Protease (3CLpro), RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp), Helikase und Papain-ähnliche Protease (PLpro).

Immunantwort und Symptome von COVID-19

SARS-CoV-2 kann die Atemwege, den Magen-Darm-Trakt, die Nieren, die Leber, das Herz und das zentrale Nervensystem angreifen und mehrere Organversagen verursachen. Die anfängliche immunologische Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion ist die Freisetzung von Zytokinen und die Infiltration von Immunzellen, die bei den meisten Patienten zur Eliminierung von SARS-CoV-2 führt. Bei schweren Erkrankungen wurde jedoch eine Herunterregulierung der Immunantwort beobachtet.

COVID-19-Symptome können von mittelschwer bis schwer reichen, wobei Kopfschmerzen, verstopfte Nase, Geschmacks- und Geruchsverlust, Fieber, Halsschmerzen, Atembeschwerden, Muskelschmerzen und Durchfall die häufigsten Symptome sind.

Coronavirus-Lebenszyklus und Ziele für die Entwicklung antiviraler Wirkstoffe

Der Lebenszyklus von SARS-CoV-2 beginnt mit der Interaktion des Spike-Proteins RBD mit dem ACE2-Rezeptor, der auf der Endotheloberfläche in den Atemwegen und im Magen-Darm-System exprimiert wird. Danach dringt das Virus durch die Fusion der Virus- und Wirtszellmembran zusammen mit Endozytose mit Hilfe der S2-Untereinheit des Spike-Proteins in das Innere der Wirtszelle ein.

Die zelluläre Protease TMPRSS2 spaltet das Spike-Protein, sobald der Spike-Protein-ACE2-Komplex gebildet ist, was zur Fusion mit der Wirtsmembran und Freisetzung des viralen Genoms führt. An dem Prozess sind auch andere Proteasen wie Plasmin, Trypsin und Faktor Xa beteiligt. Die Endozytose wird durch die Endolysosomen Furin und Cathepsin B/L (CatB/L) bewirkt. Daher werden jetzt Therapien entwickelt, die ein oder mehrere Ereignisse im Lebenszyklus von SARS-CoV-2 verhindern können, wobei wichtige Ziele die Rezeptorbindung und die Membranfusion sind.

Inhibitoren der unspezifischen Anheftung des Virus an die Faktoren auf der Wirtszelloberfläche

Eine unspezifische Anheftung kann helfen, die Viruspartikelkonzentrationen in der Umgebung zu erhöhen, was zu höheren Infektionsraten führt. Die Bindungs- und Penetrationsinhibitoren können an Virusrezeptormoleküle auf der Oberfläche anfälliger Zellen, an eine intermediäre, „aktivierte“ Version des Virusproteins und an spezifische Proteine ​​direkt im Virion binden, um weitere strukturelle Veränderungen zu verhindern. Diese Inhibitoren können in antiviralen Arzneimitteln verwendet werden. Einige der üblichen Inhibitoren sind Lektine und Glykosaminoglykan-Mimetika.

Lektine sind kohlenhydratbindende Proteine, die komplexe Glykokonjugateinheiten erkennen und reversibel daran binden können, ohne kovalente Strukturen zu beeinträchtigen. Arten, die Lektine enthalten, sind Algen, Meereskorallen, Pilze, Prokaryoten, höhere Pflanzen, Wirbeltiere und Wirbellose. Mannose-bindende Lektine sind in der antiviralen Forschung sehr wichtig, da sie die Selbstorganisation des Virus während der Replikation verhindern können.

Glykosaminoglykane (GAGs) sind lange sulfatierte Polysaccharide, deren Expression sowohl auf der Zelloberfläche als auch in der extrazellulären Matrix erfolgt. SARS-CoV-2 und andere Viren verwenden GAGs für die Anheftung an Wirtszellen. Glykoproteine ​​der Zelloberfläche können mit GAG interagieren, um heparinoide Polysaccharide nachzuahmen, was zur Bildung einer Schutzbarriere führt, die die virale Bindung verhindert.

Inhibitoren der viralen lipidabhängigen Anheftung an Wirtszellen

Lipide sind im Lebenszyklus von Viren wichtig, da sie als direkte Rezeptoren oder Cofaktoren für den Viruseintritt auf der Zelloberfläche und in Endosomen wirken können. Darüber hinaus verwenden bestimmte Viren auch Lipidflöße für einige Stadien ihres Reproduktionszyklus.

Lipide können durch Sterole verändert werden, die verwendet werden können, um die virale Replikation einzuschränken. Andere Verbindungen wie Sphingolipide und Cyclodextrin können auch die Infektiosität mehrerer Viren, einschließlich Coronaviren, hemmen. Sterole kommen in vielen Organismen wie Arthropoda, Porifera, Algen, Echinodermata, Tunicata, Mollusken, Coelenterata, Bryozoa und Chordatieren vor.

Inhibitoren spezifischer Rezeptoren und Fusion von zytoplasmatischen und viralen Membranen

Verbindungen, die mit dem Spike-Protein und Proteasen interagieren, können das Eindringen des Virus in die Zelle und die anschließende Infektion verhindern. Daher können sie als antivirale Mittel verwendet werden. Dazu gehören ACE2-Hemmer, TMPRSS2-Hemmer sowie biologisch aktive Substanzen wie Flavonoide, Terpene und Peptide.

Virion-Deproteinisierung

Die Deproteinisierung des Virus erfolgt durch oberflächengebundene Proteasen wie TMPRSS2 und Cysteinproteasen in Endosomen sowie andere Proteasen wie 3CLpro, PL2pro, RNA-abhängige RNA-Polymerase und Helikase. Die Hemmung dieser Proteasen kann den Lebenszyklus des Virus stören und eine Infektion verhindern.

Es wurde berichtet, dass Phlorotannine, Lipide, Alkaloide, Terpenoide und Flavonoide wichtige Verbindungen sind, die als Inhibitoren der wichtigsten SARS-CoV-2-Proteasen dienen können.

Marine bioaktive Verbindungen, die gegen SARS – CoV – 2 wirken können

Wichtige marine Verbindungen, die eine SARS-CoV-2-Infektion hemmen können, werden abgeleitet Skleraktinieeine Bestellung von Anthozoen das nur in der Meeresumwelt vorkommt. Ungefähr 15 Chemikalien wurden von Scleractinia-assoziierten Organismen abgeleitet, die das Potenzial haben, Virusinfektionen zu hemmen.

Andere Verbindungen wie Phycocyanin, Polysaccharide, Lutein, Vitamin E und B12 stammen ebenfalls aus Meeresalgen. Ein Polysaccharid, Lambda-Carrageenan, das aus marinen Rotalgen isoliert wird, hat antibakterielle, antivirale, gerinnungshemmende und krebshemmende Eigenschaften. Es wurde berichtet, dass sowohl SARS-CoV-2 als auch das Influenzavirus dadurch gehemmt werden.

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass zwei mit Scleractinia verwandte Metaboliten SARS-CoV-2 Mpro hemmen, während drei die SARS-CoV-2-RNA-abhängige RNA-Polymerase hemmen. Meeresverbindungen aus der Familie der Aplysinidae, Petrosia strongophora sp., sowie die Weichkorallen Citrin-Pterogorgia können auch als Inhibitoren von Mpro wirken. Es wurde auch festgestellt, dass andere marine Verbindungen wie PCBs und Polysaccharide wie Carrageen, Fucoidan und Alginat eine bedeutende Rolle beim Virenschutz spielen.

Klinische Studien zu Iota-Carrageen-haltigen Lutschtabletten und Iota-Carrageen-Nasenspray haben eine antivirale Wirksamkeit gegen Influenza A, menschliche Coronaviren und menschliches Rhinovirus gezeigt. Es wurde beobachtet, dass mit Carrageenan behandelte, mit Coronavirus infizierte Personen im Vergleich zu unbehandelten Personen eine kürzere Krankheitsdauer und weniger Rückfälle hatten. Nukleosid-Inhibitoren Mycalisin A und B aus Meeresschwämmen Mycale sp Es wurde auch festgestellt, dass sie SARS-CoV-2 RdRp mit größerer Wirksamkeit im Vergleich zu herkömmlichen Medikamenten wie Remdesivir hemmen.

Vorteile mariner sulfatierter Polysaccharide (SPs) gegenüber anderen natürlichen Verbindungen

Meeresalgen wurden daher als hervorragende Quelle für eine breite Palette bioaktiver Chemikalien identifiziert, die antivirale, gerinnungshemmende, immunmodulierende, krebsbekämpfende und antioxidative Eigenschaften haben. Jüngste Forschungen haben das Potenzial mariner Makroalgenblüten als unendliche Quelle biologisch aktiver Chemikalien hervorgehoben, die zu neuen Therapien führen werden.

Diese Verbindungen sind biokompatibel, sicher und biologisch abbaubar. Darüber hinaus haben SPs auf Algenbasis im Vergleich zu natürlichen Chemikalien auf Pflanzenbasis niedrigere Herstellungskosten. Außerdem können marine SPs, die wasserlöslich sind, unter Verwendung einer wässrigen Extraktionstechnik extrahiert werden, was sie in pharmazeutischen Unternehmen nützlich macht, da ihre Eigenschaften leicht verändert werden können. Darüber hinaus wurden SPs nicht mit bekannten Gesundheitsrisiken in Arzneimitteln in Verbindung gebracht, obwohl weitere Forschung zu ihren chemischen Eigenschaften, Bioverfügbarkeit, Toxizität und biologischen Prozessen erforderlich ist.

Fazit

Laut der aktuellen Überprüfung könnten mehrere Meereschemikalien recht wirksam gegen SARS-CoV-2 sein. Bestimmte marine Verbindungen können im Vergleich zu chemisch hergestellten Arzneimitteln eine bessere Wahl für die Behandlung von schwerem COVID-19 sein. Meeresressourcen sind aufgrund ihrer großen Menge und Vielfalt auch kostengünstig. Die Fortschritte bei Bioinformatiktechniken, Untersuchungen zu Genmutationen und Multi-Omics-Technologien können eine potenzielle Lösung für die derzeitigen Einschränkungen bei der Entwicklung von Meeresmedikamenten bieten. Weitere Forschung zu neuartigen Ressourcen aus dem Meer könnte vielversprechende Therapeutika für COVID-19-Patienten hervorbringen.

Einschränkungen

Die Entwicklung von Meeresmedikamenten ist mit bestimmten Hindernissen konfrontiert. Ein großes Problem ist, dass das Meer zwar Heimat für viele Arten ist, diese aber nicht leicht zugänglich sind. Für die Fortsetzung präklinischer und klinischer Studien und die Weiterentwicklung der Medikamente ist eine stetige Versorgung mit Chemikalien erforderlich.

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