Mathematische Modellierung enthüllt wichtige Faktoren, die die Wirksamkeit der adaptiven Therapie bestimmen

Die meisten Krebsbehandlungen basieren auf der Verwendung der maximal tolerierten Dosis eines Medikaments, um so viele Krebszellen wie möglich abzutöten. Während dieser Ansatz dazu geführt hat, dass die Patienten gut auf die Therapie ansprachen, entwickeln die meisten Patienten eine Arzneimittelresistenz und ein Wiederauftreten der Krankheit. Forscher des Exzellenzzentrums für Evolutionäre Therapie am Moffitt Cancer Center haben einen alternativen Behandlungsansatz namens adaptive Therapie untersucht, der sich auf die Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle statt auf die vollständige Eliminierung von Tumorzellen konzentriert. In einer neuen Studie, die in Communications Medicine veröffentlicht wurde, verwendeten Forscher mathematische Modelle, um zu zeigen, dass die räumliche Organisation eines Tumors ein wichtiger Faktor ist, der bestimmt, wie Zellen miteinander konkurrieren und die Wirksamkeit einer adaptiven Therapie.

Die Entwicklung von Arzneimittelresistenzen ist eines der Hauptanliegen auf dem Gebiet der Onkologie. Während jede neue zielgerichtete Therapie dem Arsenal potenzieller Therapeutika hinzugefügt wird, beschäftigen sich Wissenschaftler bereits damit, wie die unvermeidliche Arzneimittelresistenz angegangen werden kann, die durch eine Vielzahl unterschiedlicher Mechanismen auftritt. Arzneimittelresistenz ist üblich, wenn eine maximal tolerierte Dosis eines Arzneimittels verwendet wird, da dieser Ansatz bestehenden resistenten Zellen einen Wachstumsvorteil verschafft, da sie frei von Konkurrenz mit empfindlichen Zellen werden.

Alternativ basiert das aufkommende Konzept der adaptiven Therapie auf ökologischen Prinzipien, die vorhersagen, dass die Aufrechterhaltung einer Population von Krebszellen, die für Therapien empfindlich ist, die Entwicklung von Resistenzen durch Konkurrenz in Schach halten wird. Ähnliche Ansätze werden in anderen biologischen Situationen verwendet, wie z. B. bei der Verwendung von Insektiziden. Es ist jetzt allgemein anerkannt, dass die Verwendung eines weniger aggressiven Sprühansatzes und die Aufrechterhaltung eines insektizidfreien „Zufluchtsortes“ es insektizidempfindlichen Insekten ermöglicht, sich mit resistenten Populationen zu vermehren, was die Ausbreitung resistenter Gruppen begrenzt.

Diese ökologischen Konzepte werden nun umfassender bei Krebs untersucht. Vielversprechende Ergebnisse wurden aus einer kürzlich durchgeführten klinischen Studie im Frühstadium von Prostatakrebspatienten beobachtet, die mit einer adaptiven Therapie behandelt wurden, und weitere größere klinische Studien zur adaptiven Therapie bei Prostatakrebs und Melanomen sind im Gange. Während diese Untersuchungen fortgesetzt werden, müssen die Wissenschaftler ihr Verständnis der zellulären Wechselwirkungen verbessern, die sich auf die adaptive Therapie auswirken.

Frühere Studien haben gezeigt, dass die adaptive Therapie von den kompetitiven Wechselwirkungen sensibler und resistenter Zellen innerhalb eines räumlich begrenzten Tumors abhängt; Es ist jedoch unbekannt, wie die Konkurrenz stattfindet und wie sie durch die räumliche Anordnung der Zellen innerhalb des Tumors beeinflusst wird. Anstatt typische Zell- oder Mausmodelle zu verwenden, um die adaptive Therapie zu untersuchen, verwendet das Moffitt-Forschungsteam mathematische Modelle, die die zahlreichen Variablen, die sich auf die adaptive Therapie auswirken, besser einbeziehen können.

In ihrer Studie verwendeten die Forscher ein zweidimensionales Modell eines Tumors, das aus arzneimittelempfindlichen und resistenten Zellen besteht, um direkt zu quantifizieren, wie verschiedene Zellen um den Weltraum konkurrieren.

Während angenommen wird, dass Wettbewerb der treibende Mechanismus hinter der adaptiven Therapie ist, stellt es eine Herausforderung dar, seine Rolle in echten Tumoren zu behaupten, da es schwierig ist, Störfaktoren auszuschließen, wie etwa behandlungsbedingte Veränderungen des Tumorgefäßsystems oder der Immunantwort. “, sagte Maximilian Strobl, Ph.D., Postdoktorand bei Moffitt und Erstautor der Studie. In unserem Computermodell können wir die Zellen jedoch auf eine Weise steuern und überwachen, die im Nasslabor nicht möglich ist.Wir nutzten diese Gelegenheit, um explizit zu messen, wie oft eine resistente Zelle während einer adaptiven Therapie an der Teilung gehindert wird.Die Ergebnisse dieser Experimente waren überraschend .”

Derzeit wird angenommen, dass die adaptive Therapie arzneimittelempfindlichen Zellen ermöglicht, resistente Zellen durch Konkurrenz in Schach zu halten, aber das Moffitt-Team entdeckte, dass die Konkurrenz zwischen resistenten Zellen selbst und ihre Verteilung über einen Tumor wichtige Faktoren sind, die sich auch auf die adaptive Therapie auswirken. Die Forscher zeigten, dass die adaptive Therapie am effektivsten ist, wenn resistente Zellen in einem einzigen Bereich gehäuft und von empfindlichen Zellen umgeben sind. Dieses Szenario wird es ermöglichen, dass resistente Zellen von sensiblen Zellen und anderen resistenten Zellen in Schach gehalten werden.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass es wichtig sein wird zu verstehen, wie resistente Zellen räumlich organisiert sind, um den geeigneten Behandlungsplan für die adaptive Therapie zu bestimmen; Die Bestimmung von Zellwiderstandsmustern kann jedoch Gewebebiopsien erfordern, die invasiv und unpraktisch wären. Als alternativen Ansatz verwendeten die Forscher Reaktionsdaten von Prostatakrebspatienten, die sich einer adaptiven Therapie unterziehen, um zu zeigen, dass es möglich sein könnte, mathematische Modelle zur Bestimmung räumlicher Organisationsmuster zu verwenden. Patienten, die die Therapie schnell durchliefen, hatten diffusere Tumoren, während Patienten, die die Therapie langsamer durchliefen, tendenziell kompaktere Tumoren hatten, die möglicherweise besser für eine adaptive Therapie geeignet sind.

Während zusätzliche Studien erforderlich sind, um die adaptive Therapie vollständiger zu verstehen, liefern diese Ergebnisse neue Einblicke in Faktoren, die für ihren Erfolg entscheidend sind.

Wir haben gezeigt, dass die räumliche Organisation resistenter Populationen ein wichtiger und wenig untersuchter Faktor in der Krebsbehandlung ist. Dies stärkt das Argument für patientenspezifische, adaptive Therapieprotokolle, die nicht nur die Evolution eines Tumors, sondern auch seine Ökologie explizit berücksichtigen.“

Sandy Anderson, Ph.D., Direktorin des Exzellenzzentrums für Evolutionäre Therapie und Vorsitzende der Abteilung für integrierte mathematische Onkologie

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