Mutationen des MAPK-Signalwegs können „präzise“ Behandlungsziele für Kopf-Hals-Krebs bieten

Etwa ein Fünftel der oft tödlichen Kopf- und Halskrebserkrankungen beherbergen genetische Mutationen in einem Weg, der für normales Zellwachstum von entscheidender Bedeutung ist, und Wissenschaftler berichten, dass diese Mutationen, die ein abnormales Wachstum von Krebszellen ermöglichen, Krebs auch anfällig machen können.

Zu den Schlüsseln zur Bekämpfung dieser Schwachstelle gehören die individualisierte Genomanalyse zur Identifizierung der spezifischen Mutation eines Patienten und die Suche nach Medikamenten, die direkt darauf abzielen, Untersuchungen, denen bei der Entwicklung von Krebstherapien mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden sollte, berichten sie in einem Übersichtsartikel in der Zeitschrift NPJ Genomische Medizin.

Der MAPK-Weg ist ein „Signalknotenpunkt“ für Zellen, die für die normale Entwicklung der Kopf-Hals-Region wichtig sind, und die Aktivierung von Schlüsselweg-Bestandteilen wie den MAPK1- und HRAS-Genen ist dafür bekannt, dass sie das Wachstum einer Vielzahl von Krebsarten vorantreiben, sagt Dr . Vivian Wai Yan Lui, Molekularpharmakologin und translationale Wissenschaftlerin am Georgia Cancer Center and Medical College of Georgia und korrespondierende Autorin der Veröffentlichung.

Aber die Mutationen in den Genen im MAPK-Weg, die das Tumorwachstum ermöglichen, können ihn auch empfindlich für eine medikamentöse Therapie machen, sagt Louis. Während noch viel Forschung erforderlich ist, um mehr Mutationen im MAPK-Signalweg und Medikamente zu finden, die auf sie abzielen, gehören sie laut Lui zu den logischsten Behandlungszielen für diesen schwer zu behandelnden Krebs.

Während sie spricht, sucht sie in ihrem Labor nach Medikamenten, die primäre Kopf-Hals-Tumoren von Patienten abtöten, und nach der Genetik, die dahinter steht, wie sie töten.

Es ist entscheidend für das Überleben von Krebs.”

DR. Vivian Wai Yan Lui, Molekularpharmakologin und Translational Scientist, Cancer Center and Medical College, Augusta University

Und jede Krebsart hat wahrscheinlich eine oder mehrere arzneimittelsensibilisierende Mutationen, die bei Individuen unterschiedlich sein können, je nachdem, wie sie an Krebs erkrankt sind.

Wenn diese Art von Studien weiterhin feststellen, dass die Methodik funktioniert, müssen möglicherweise Genpanels entwickelt werden, um die Zielfindung bei diesem sehr heterogenen Krebs zu beschleunigen, schreiben die Wissenschaftler.

Weitere klinische Studien auf der ganzen Welt an Institutionen wie MCG und dem Georgia Cancer Center sind unerlässlich, um diese spezifischen Mutationen und Medikamente, die auf sie abzielen, präzise zu identifizieren, bemerkt Louis.

Als nächstes am Horizont steht die Kombination dieses „Präzisionsmedizin“-Ansatzes mit einer Immuntherapie, die es dem Immunsystem eines Patienten besser ermöglicht, auch Krebs anzugreifen, sagt sie.

Luis Interesse am MAPK-Weg festigte sich vor fast einem Jahrzehnt an der University of Pittsburgh, wo sie ihr Postdoktorat absolvierte und schließlich der Fakultät beitrat. Ihr Mentor war Dr. Jennifer R. Grandis (jetzt an der University of California, San Francisco), die dort das Kopf-Hals-Krebs-Programm leitete.

Der Patient in den Dreißigern, ein starker Raucher und Trinker, hatte ein Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom im vierten Stadium, das in seine Lymphknoten metastasiert war. Der Patient ging nach Pittsburgh, um die Lymphknoten und den Primärtumor zu entfernen, hatte aber das Glück, dort für eine „Window of Opportunity“-Studie in Frage zu kommen.

Vor Beginn einer Standardbehandlung erhielt er 13 Tage lang ein Versuchsmedikament, in seinem Fall einen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor oder EGFR-Blocker. Der Rezeptor ist am Zellwachstum beteiligt und befindet sich auf einigen normalen Zellen, einschließlich im Kopf- und Halsbereich, wo aufgrund der Einwirkung von Dingen wie Essen und Trinken viel natürlicher Zellumsatz stattfindet. In Krebszellen, einschließlich Kopf-Hals-Krebszellen, wird EGFR jedoch reichlich für das schnelle Wachstum exprimiert, das für die Ausbreitung und das Überleben eines Tumors entscheidend ist.

Dem Patienten wurde das Medikament Erlotinib verabreicht, das bei diesen Krebsarten nicht als besonders wirksam bekannt war, aber untersucht wurde, um zu sehen, ob es die Signalübertragung dieses für das Wachstum des Krebses wichtigen Faktors dämpfen würde. Als er nach der Verhandlung operiert wurde, rief der Chirurg an, um zu berichten, dass es keinen Krebs auf seiner Zunge gab und Untersuchungen seiner 36 Lymphknoten zeigten, dass sie jetzt auch keine Anzeichen von Krebs zeigten. Dem Patienten ging es immer noch gut, als die Kollegen aus Pittsburgh zwei Jahre später im Jahr 2015 die Arbeit veröffentlichten JAMA Onkologie.

Er wurde zu Recht als „außergewöhnliche Reaktion“ bezeichnet, die erste, die Lui und ihre Kollegen bei Kopf-Hals-Krebs gefunden hatten, und sie musste die Mutation herausfinden, auf die das Medikament abzielte, um eine solche Reaktion zu ermöglichen. Als außergewöhnliche Responder bezeichnet das National Cancer Institute Menschen, die mehr als sechs Monate auf eine Therapie ansprechen, wenn ihnen die Behandlungsoptionen ausgehen.

Eine EGFR-Genmutation war eine logische Wahl für seine Mutation. Harvard-Forscher hatten zuvor herausgefunden, dass bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs EGFR-aktivierende Mutationen das Wachstum von Tumorzellen aktivieren könnten, was die Tumorzellen auch „süchtig“ nach dem Signal des mutierten EGFR machte. Das Medikament Erlotinib könnte die Sucht brechen und das Wachstum von Krebszellen hemmen.

Louis fand in der Biopsie dieses jungen Mannes vor der Behandlung keine EGFR-Mutation, argumentierte aber, dass die Mutation etwas mit dem Signalnetzwerk des Rezeptors zu tun haben musste. Sie war überrascht -; und das erste -; Es war eine MAPK1-Genmutation, speziell MAPK1 p.E322K, die auch bei Leber-, Brust- und anderen Krebsarten gefunden werden konnte.

Als sie später die Mutation in Kopf-Hals-Krebszellen manipulierten, wuchsen die bereits aggressiven Zellen noch schneller, sagt Lui über eine Mutation, die aus Gewohnheiten wie starkem Rauchen und Trinken resultieren kann. Sie würden auch feststellen, dass die bestimmte Mutation in den Vereinigten Staaten bei Patienten mit Kopf-Hals-Krebs sehr verbreitet war, während es bei Asiaten mit Krebs ein breiteres Spektrum an Mutationen gab.

Erlotinib war in klinischen Studien tatsächlich gescheitert, weil es nicht den richtigen Patienten verabreicht wurde, was Präzisionsmedizin ist, bemerkt Louis. Tatsächlich hätten Laborstudien gezeigt, dass die Aktivierung von MAPK1 eine Resistenz gegen Erlotinib verleiht, sagt sie, während die Reaktion dieser Patientin dem eindeutig widerspricht. Folgearbeiten von Grandis zeigten, dass der Krebs bei Patienten tatsächlich umso besser auf Erlotinib ansprach, je höher die MAPK1-Aktivierung war.

Um die Krebsbehandlung voranzubringen, ermutigt Louis Ärzte, die auf diese Art von „außergewöhnlichen Reaktionen“ stoßen, sie zu melden, mit Wissenschaftlern zusammenzuarbeiten, um sie zu untersuchen, und dann gegebenenfalls klinische Studien durchzuführen.

Für die Patienten lautet ihre Botschaft, nicht aufzugeben, denn bei einer genaueren Analyse von Tumoren könnte es eine bestimmte Mutation geben, die ihren Krebs anfällig für ein bestimmtes Medikament macht, sagt sie über diese “Gen-Medikamenten-Antworten”, die im Mittelpunkt stehen Schwerpunkt ihrer Übersetzungsarbeit.

“Es gibt Geheimnisse, die Krebs anfällig machen”, sagt Louis. „Wenn Krebszellen eine wichtige Genmutation haben, die sie aktivieren oder von der Krebszellen abhängig sind, um zu überleben, dann werden die Krebszellen sterben oder wirklich gut kontrolliert werden, wenn Sie auf diesen Signalweg treffen.“

Vor der Ära der Genommedizin, als Wissenschaftler damit begannen, eine bestimmte Genmutation zu identifizieren und darauf abzuzielen, war eine „unpräzise“ medikamentöse Behandlung des MAPK-Signalwegs bei Kopf- und Halskrebs sowie anderen Krebsarten „sinnlos“ und typischerweise „fehlgeschlagen“. . miserabel “in klinischen Studien, schreiben Lui und ihre Kollegen.

Obwohl die Gründe ungewiss sein mögen, beinhalten sie wahrscheinlich das falsche Medikament für diese spezifische, problematische Mutation, sagt Lui, sowie die Tatsache, dass einige Mutationen des MAPK-Signalwegs dafür bekannt sind, Arzneimittelresistenz zu vermitteln.

Auf jeden Fall gibt es viel zu tun. Heute gibt es nur eine Handvoll Medikamente, die auf spezifische, krebserregende Mutationen bei Kopf- und Halskrebs abzielen, aber für etwa 80 % der Patienten gibt es keine wirksamen Präzisionsmedikamente, schreiben Louis und ihre Co-Autoren.

Aber es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass die gezielte Behandlung spezifischer Mutationen des MAPK-Signalwegs im Signalweg wie MAPK1, HRAS, KRAS und BRAF für diese Patienten sehr effektiv sein kann.

Beispielsweise erhielt der RAS-Inhibitor Tipifarnib im Februar 2021 von der Food and Drug Administration den Breakthrough Therapy Designation für Patienten mit einem bestimmten rezidivierenden oder metastasierten Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom mit HRAS-Mutation. HRAS ist an der Zellwachstumssignalisierung beteiligt.

Studien zeigen auch, dass die zielgerichtete EGFR-Therapie bei metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs das progressionsfreie Überleben auf einen Median von 18,9 Monaten und das mediane Gesamtüberleben über drei Jahre hinaus erhöht und die Sterblichkeitsraten um etwa 52 % senkt. Im Jahr 2016 änderte die Food and Drug Administration ihre Zulassung von Erlotinib zur Behandlung von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs mit spezifischen EGFR-Mutationen.

Im Jahr 2020 genehmigte die FDA Erlotinib in Kombination mit Ramucirumab, einem monoklonalen Antikörper, der an einen Rezeptor für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor oder VEGF bindet, den Tumore verwenden, um die Blutgefäße wachsen zu lassen, die sie zum Gedeihen benötigen, als Erstlinienbehandlung für diese Krebsarten.

Die FDA erteilte Tipifarnib, einem Inhibitor eines Proteins, das in diesem Fall die nachgelagerte Wirkung hat, in Mutationen des HRAS-Gens einzugreifen, das auch an der Zellteilung und am MAPK-Signalweg beteiligt ist, den Breakthrough Therapy Designation. Laut Lui sind jetzt mehr als 1,5 Millionen Menschen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in der Präzisionsmedizin, weil Forscher die ersten wenigen Responder weiter untersucht haben.

Lui stammt aus Hongkong und war an der Fakultät der Chinese University of Hong Kong, bevor sie im Oktober 2021 an die MCG-Fakultät kam. Im Jahr 2020 berichteten Lui und ihre Kollegen, dass Mutationen des MAPK-Signalwegs ein Faktor für etwa ein Fünftel des Kopfes sind und Halskrebspatienten und dass diese Mutationen “unerwarteterweise” mit einem längeren Überleben der Patienten verbunden sind als andere Ursachen wie das humane Papillomavirus.

Kopf- und Halskrebs ist typischerweise aggressiv und oft sind sowohl die Krankheit als auch ihre Behandlung schmerzhaft und entstellend. Es birgt ein höheres Suizidrisiko als viele andere Krebsarten. Die Inzidenz von Kopf-Hals-Krebs nimmt weltweit zu, mit Ursachen wie Tabak- und/oder Alkoholkonsum, Luftschadstoffen, krebserregenden Viren wie sexuell übertragbarem HPV und dem Epstein-Barr-Virus, einem der häufigsten Viren, der in erster Linie auftritt durch Speichel übertragen und können Probleme wie infektiöse Mononukleose verursachen.

Andere Ursachen sind schlechte Zahnhygiene und das Kauen von Betelnuss, einem Stimulans, das aus der Areca-Palme stammt und als Freizeitdroge und als noch unbewiesene Behandlung von Problemen wie Schizophrenie und Glaukom verwendet wird. Das Kauen von Betelnuss ist eine gängige kulturelle Praxis in Süd- und Südostasien und im asiatisch-pazifischen Raum. Es wird oft mit Produkten wie Tabak gekaut und mit Krebs und einer Vielzahl anderer medizinischer Probleme wie langsamer Herzschlag und Magengeschwüren in Verbindung gebracht.

Die Karzinogene schädigen weitgehend die Auskleidung der Kopf- und Halsregion, was zu einer oder mehreren Mutationen führt, die zu Krebs führen können.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Ngan, HL., et al. (2022) Präzise Medikation des MAPK-Signalwegs bei Kopf-Hals-Krebs. npj Genomische Medizin. doi.org/10.1038/s41525-022-00293-1

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