Neuartiger Plug-and-Play-Multiorgan-Chip kann individuell an den Patienten angepasst werden

Gentechnisch hergestellte Gewebe sind zu einer kritischen Komponente für die Modellierung von Krankheiten und das Testen der Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln im menschlichen Kontext geworden. Eine große Herausforderung für die Forscher war die Modellierung von Körperfunktionen und systemischen Erkrankungen mit mehreren konstruierten Geweben, die physiologisch kommunizieren können – genau wie sie es im Körper tun. Es ist jedoch unerlässlich, jedem gentechnisch veränderten Gewebe seine eigene Umgebung bereitzustellen, damit die spezifischen Gewebephänotypen über Wochen bis Monate aufrechterhalten werden können, wie dies für biologische und biomedizinische Studien erforderlich ist. Noch komplexer wird die Herausforderung durch die Notwendigkeit, die Gewebemodule miteinander zu verknüpfen, um ihre physiologische Kommunikation zu erleichtern, die für die Modellierung von Bedingungen erforderlich ist, die mehr als ein Organsystem betreffen, ohne die Umgebungen der einzelnen künstlichen Gewebe zu opfern.

Neuartiger Plug-and-Play-Multiorgan-Chip, individuell auf den Patienten zugeschnitten

Bisher konnte niemand beide Bedingungen erfüllen. Heute berichtet ein Forscherteam von Columbia Engineering und dem Irving Medical Center der Columbia University, dass sie ein Modell der menschlichen Physiologie in Form eines Multi-Organ-Chips entwickelt haben, der aus künstlichem menschlichem Herz, Knochen, Leber und Haut besteht, die durch verbunden sind Gefäßfluss mit zirkulierenden Immunzellen, um eine Rekapitulation voneinander abhängiger Organfunktionen zu ermöglichen. Die Forscher haben im Wesentlichen einen Plug-and-Play-Multi-Organ-Chip entwickelt, der die Größe eines Objektträgers hat und an den Patienten angepasst werden kann. Da der Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf die Behandlung von Person zu Person sehr unterschiedlich sind, wird ein solcher Chip schließlich eine personalisierte Optimierung der Therapie für jeden Patienten ermöglichen. Die Studie ist die Titelgeschichte der Ausgabe April 2022 von Natur Biomedizinische Technik.

„Das ist eine große Leistung für uns – wir haben zehn Jahre damit verbracht, Hunderte von Experimenten durchzuführen, unzählige großartige Ideen zu erforschen und viele Prototypen zu bauen, und jetzt haben wir endlich diese Plattform entwickelt, die die Biologie von Organinteraktionen erfolgreich erfasst des Körpers”, sagte Projektleiterin Gordana Vunjak-Novakovic, Universitätsprofessorin und Professorin der Mikati Foundation für Biomedizinische Technik, Medizinische Wissenschaften und Zahnmedizin.

Inspiriert vom menschlichen Körper

Inspiriert von der Funktionsweise des menschlichen Körpers hat das Team ein menschliches Gewebe-Chip-System gebaut, in dem sie ausgereifte Herz-, Leber-, Knochen- und Hautgewebemodule durch Rezirkulation des Gefäßflusses miteinander verbunden haben, sodass voneinander abhängige Organe so kommunizieren können, wie sie es tun der menschliche Körper. Die Forscher wählten diese Gewebe aus, weil sie deutlich unterschiedliche embryonale Ursprünge, strukturelle und funktionelle Eigenschaften haben und durch Medikamente zur Krebsbehandlung nachteilig beeinflusst werden, was einen strengen Test des vorgeschlagenen Ansatzes darstellt.

„Die Bereitstellung der Kommunikation zwischen Geweben bei gleichzeitiger Erhaltung ihrer individuellen Phänotypen war eine große Herausforderung“, sagte Kacey Ronaldson-Bouchard, Hauptautorin der Studie und assoziierte Forschungswissenschaftlerin im Labor für Stammzellen und Gewebezüchtung von Vunjak-Novakovic. „Da wir uns auf die Verwendung von vom Patienten stammenden Gewebemodellen konzentrieren, müssen wir jedes Gewebe einzeln reifen lassen, damit es so funktioniert, dass es die Reaktionen nachahmt, die Sie beim Patienten sehen würden, und wir möchten diese fortschrittliche Funktionalität nicht opfern, wenn wir mehrere Gewebe verbinden. Im Körper behält jedes Organ seine eigene Umgebung bei, während es mit anderen Organen durch Gefäßströmungen interagiert, die zirkulierende Zellen und bioaktive Faktoren transportieren. Daher haben wir uns entschieden, die Gewebe durch Gefäßzirkulation zu verbinden und gleichzeitig jede einzelne Gewebenische zu erhalten, die für die Aufrechterhaltung ihres biologischen Zustands erforderlich ist Treue, die die Art und Weise nachahmt, wie unsere Organe innerhalb des Körpers verbunden sind. “

Optimierte Gewebemodule können länger als einen Monat aufbewahrt werden

Die Gruppe erstellte Gewebemodule, jedes in seiner optimierten Umgebung, und trennte sie vom gemeinsamen Gefäßfluss durch eine selektiv durchlässige Endothelbarriere. Die einzelnen Gewebeumgebungen konnten über die Endothelbarrieren und über den Gefäßkreislauf kommunizieren. Die Forscher führten auch Monozyten in den vaskulären Kreislauf ein, aus denen Makrophagen entstehen, da sie eine wichtige Rolle bei der Steuerung von Gewebereaktionen auf Verletzungen, Krankheiten und therapeutische Ergebnisse spielen.

Alle Gewebe stammten von der gleichen menschlichen Linie induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC), gewonnen aus einer kleinen Blutprobe, um die Möglichkeit individualisierter, patientenspezifischer Studien zu demonstrieren. Und um zu beweisen, dass das Modell für Langzeitstudien verwendet werden kann, bewahrte das Team die Gewebe, die bereits vier bis sechs Wochen lang gezüchtet und gereift waren, weitere vier Wochen auf, nachdem sie durch Gefäßperfusion verbunden worden waren.

Verwendung des Modells zur Untersuchung von Krebsmedikamenten

Die Forscher wollten auch zeigen, wie das Modell verwendet werden kann, um eine wichtige systemische Erkrankung im menschlichen Kontext zu untersuchen, und entschieden sich dafür, die Nebenwirkungen von Krebsmedikamenten zu untersuchen. Sie untersuchten die Wirkungen von Doxorubicin – einem weit verbreiteten Krebsmedikament –; auf Herz, Leber, Knochen, Haut und Gefäßsystem. Sie zeigten, dass die gemessenen Wirkungen diejenigen rekapitulierten, die aus klinischen Studien zur Krebstherapie mit demselben Medikament berichtet wurden.

Das Team entwickelte parallel dazu ein neuartiges Computermodell des Multi-Organ-Chips für mathematische Simulationen der Absorption, Verteilung, des Metabolismus und der Sekretion von Arzneimitteln. Dieses Modell sagte korrekt den Metabolismus von Doxorubicin zu Doxorubicinol und seine Diffusion in den Chip voraus. Die Kombination des Multi-Organ-Chips mit computergestützter Methodik in zukünftigen Studien zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik anderer Arzneimittel bietet eine verbesserte Grundlage für die Extrapolation von der Präklinik zur Klinik mit Verbesserungen in der Arzneimittelentwicklungspipeline.

Dabei konnten wir auch einige frühe molekulare Marker der Kardiotoxizität identifizieren, der Hauptnebenwirkung, die den breiten Einsatz des Medikaments einschränkt. Vor allem hat der Multi-Organ-Chip genau die Kardiotoxizität und Kardiomyopathie vorhergesagt, die Kliniker oft dazu zwingen, therapeutische Dosierungen von Doxorubicin zu reduzieren oder sogar die Therapie abzubrechen.

Gordana Vunjak-Novakovic, Projektleiterin

Hochschulübergreifende Kooperationen

Die Entwicklung des Multi-Organ-Chips begann mit einer Plattform mit Herz, Leber und Gefäßsystem, die den Spitznamen trägt HeLiVa Plattform. Wie immer bei der biomedizinischen Forschung von Vunjak-Novakovic waren Kooperationen entscheidend für die Fertigstellung der Arbeit. Dazu gehören das kollektive Talent ihres Labors, Andrea Califano und sein Team für Systembiologie (Columbia University), Christopher S. Chen (Boston University) und Karen K. Hirschi (University of Virginia) mit ihrer Expertise in Gefäßbiologie und -technik, Angela M Christiano und ihr Hautforschungsteam (Columbia University), Rajesh K. Soni vom Proteomics Core der Columbia University und die Computermodellierungsunterstützung des Teams der CFD Research Corporation.

Eine Vielzahl von Anwendungen, alle in individualisierten patientenspezifischen Kontexten

Das Forschungsteam verwendet derzeit Variationen dieses Chips, um alle in individualisierten patientenspezifischen Kontexten zu untersuchen: Brustkrebsmetastasen; Prostatakrebsmetastasen; Leukämie; Auswirkungen von Strahlung auf menschliches Gewebe; die Auswirkungen von SARS-CoV-2 auf Herz, Lunge und Gefäßsystem; die Auswirkungen von Ischämie auf Herz und Gehirn; und die Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln. Die Gruppe entwickelt außerdem einen benutzerfreundlichen standardisierten Chip für akademische und klinische Labors, um dessen volles Potenzial für die Weiterentwicklung biologischer und medizinischer Studien auszuschöpfen.

Vunjak-Novakovic fügte hinzu: „Nach zehn Jahren Forschung an Organen auf Chips finden wir es immer noch erstaunlich, dass wir die Physiologie eines Patienten modellieren können, indem wir millimetergroße Gewebe verbinden – den schlagenden Herzmuskel, die metabolisierende Leber und die Funktionsweise Haut und Knochen, die aus den Zellen des Patienten gezüchtet werden. Wir freuen uns über das Potenzial dieses Ansatzes. Er ist einzigartig für Studien zu systemischen Zuständen im Zusammenhang mit Verletzungen oder Krankheiten konzipiert und wird es uns ermöglichen, die biologischen Eigenschaften von künstlichen menschlichen Geweben beizubehalten ihre Kommunikation. Ein Patient nach dem anderen, von der Entzündung bis zum Krebs!”

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Ronaldson-Bouchard, K., et al. (2022) Ein Multi-Organ-Chip mit reifen Gewebenischen, die durch den Gefäßfluss verbunden sind. Natur Biomedizinische Technik. doi.org/10.1038/s41551-022-00882-6.

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