Neue Methode zur Generierung genauerer polygener Risikowerte

Polygene Risiko-Scores (PRS) sind vielversprechende Instrumente zur Vorhersage des Krankheitsrisikos, aber aktuelle Versionen haben eingebaute Verzerrungen, die ihre Genauigkeit in einigen Populationen beeinträchtigen und zu gesundheitlichen Unterschieden führen können. Ein Forscherteam des Massachusetts General Hospital (MGH), des Broad Institute of MIT and Harvard und der Shanghai Jiao Tong University in Shanghai, China, hat jedoch eine neue Methode zur Generierung von PRS entwickelt, die das Krankheitsrisiko für alle Bevölkerungsgruppen genauer vorhersagt sie melden sich Naturgenetik.

Veränderungen in der DNA-Sequenz eines Gens können eine genetische Variante hervorbringen, die das Krankheitsrisiko erhöht. Einige genetische Varianten sind eng mit bestimmten Krankheiten verbunden, wie der BRCA1-Mutation und Brustkrebs. „Allerdings werden die häufigsten menschlichen Krankheiten – wie zum Beispiel Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck und Depressionen – nicht von einzelnen Genen beeinflusst, sondern von Hunderten oder Tausenden genetischer Varianten im gesamten Genom. Jede Variante trägt zu einem kleinen Effekt bei.“ sagt Tian Ge, Ph.D., ein angewandter Mathematiker und Biostatistiker in der Abteilung für Psychiatrie und Neuroentwicklungsgenetik des Zentrums für Genommedizin am MGH und Co-Senior-Autor des Artikels. PRS aggregieren die Auswirkungen genetischer Varianten im gesamten Genom und haben sich als vielversprechend erwiesen, wenn sie eines Tages verwendet werden, um die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Krankheiten bei einzelnen Patienten vorherzusagen. Dies würde es Ärzten ermöglichen, vorbeugende Maßnahmen zu empfehlen und Patienten für eine frühzeitige Diagnose und Intervention engmaschig zu überwachen.

Ein PRS muss jedoch „trainiert“ werden, um das Krankheitsrisiko anhand von Daten aus Studien vorherzusagen, in denen genomische Informationen von großen Gruppen von Personen gesammelt werden. Während viele krankheitsverursachende Varianten gemeinsam sind, erklärt Ge, gibt es wichtige Unterschiede in der genetischen Grundlage einer Krankheit zwischen Individuen unterschiedlicher Abstammung. Beispielsweise kann eine gemeinsame genetische Variante, die mit einer bestimmten Krankheit in einer Population assoziiert ist, in anderen Populationen weniger häufig vorkommen oder sogar fehlen. Wenn eine genetische Variante, die mit einer Krankheit verbunden ist, von verschiedenen Populationen geteilt wird, kann ihre Effektgröße oder wie stark sie das Risiko erhöht, auch von einer Ahnengruppe zur anderen variieren, erklärt Ge. PRS, die mit Daten aus einer Population trainiert wurden, haben daher oft eine abgeschwächte oder reduzierte Leistung, wenn sie auf andere Populationen angewendet werden.

„Ein großes Problem bei bestehenden Methoden zur PRS-Berechnung besteht darin, dass die meisten Genomstudien bisher Daten verwendet haben, die von Personen europäischer Abstammung gesammelt wurden“, sagt Ge. Das erzeuge eine eurozentrische Tendenz in bestehenden PRS, sagt er, was wesentlich weniger genaue Vorhersagen erzeuge und die Möglichkeit erhöhe, dass sie das Krankheitsrisiko in nichteuropäischen Bevölkerungsgruppen über- oder unterschätzen könnten.

Glücklicherweise haben Forscher ihre Bemühungen verstärkt, Genomdaten von unterrepräsentierten Populationen zu sammeln. Ge und seine Kollegen nutzten diese Ressourcen und entwickelten ein neues Tool namens PRS-CSx, das Daten aus mehreren Populationen integrieren und genetische Ähnlichkeiten und Unterschiede zwischen ihnen berücksichtigen kann. Während es immer noch deutlich mehr genomische Daten zu Personen europäischer Abstammung gibt, verwendeten die Forscher Computermethoden, die es ihnen ermöglichten, den Wert nichteuropäischer Daten zu maximieren und die Vorhersagegenauigkeit bei Personen mit unterschiedlichen Vorfahren zu verbessern.

In der Studie verwendeten die Forscher genomische Daten von Personen in mehreren verschiedenen Populationen, um eine breite Palette von körperlichen Messgrößen (wie Größe, Body-Mass-Index und Blutdruck), Blut-Biomarkern (wie Glukose und Cholesterin) und Risiken vorherzusagen Schizophrenie. Dann verglichen sie das vorhergesagte Merkmal oder Krankheitsrisiko mit tatsächlichen Messwerten oder dem gemeldeten Krankheitsstatus, um die Vorhersagegenauigkeit von PRS-CSx zu messen. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass PRS-CSx bei außereuropäischen Bevölkerungsgruppen wesentlich genauer ist als bestehende PRS-Tools.

„Das Ziel unserer Arbeit war es, die Lücke zwischen der Vorhersagegenauigkeit in unterrepräsentierten Bevölkerungsgruppen im Vergleich zu europäischen Personen und der Lücke in den Gesundheitsunterschieden bei der Implementierung von PRS in klinischen Umgebungen zu schließen“, sagt Ge, der feststellt, dass das neue Tool dies auch weiterhin tun wird in der Hoffnung verfeinert werden, dass Kliniker sie eines Tages nutzen können, um Behandlungsentscheidungen zu treffen und Empfehlungen zur Patientenversorgung abzugeben.

PRS-CSx könnte auch eine Rolle in der Grundlagenforschung spielen, sagt der Hauptautor der Studie, Yunfeng Ruan, Ph.D., ein Postdoktorand am Broad Institute des MIT und Harvard. Es könnte beispielsweise verwendet werden, um Gen-Umwelt-Wechselwirkungen zu untersuchen, etwa wie die Wirkung des genetischen Risikos von der Höhe der Umweltrisikofaktoren in der Weltbevölkerung abhängen würde.

Selbst mit PRS-CSx bleibt die Lücke in der Vorhersagegenauigkeit zwischen europäischen und außereuropäischen Populationen beträchtlich. Die Erweiterung der Probenvielfalt über globale Populationen hinweg ist entscheidend, um die Vorhersagegenauigkeit von PRS in verschiedenen Populationen weiter zu verbessern. „Die Erweiterung der außereuropäischen genomischen Ressourcen in Verbindung mit fortschrittlichen Analysemethoden wie PRS-CSx wird den gerechten Einsatz von PRS in klinischen Umgebungen beschleunigen“, sagt Hailiang Huang, Ph.D., statistischer Genetiker für analytische und translationale Genetik ., Abteilung am MGH und am Stanley Center for Psychiatric Research am Broad Institute, und Co-Senior-Autor des Artikels.

Er ist außerdem Assistenzprofessor für Psychiatrie an der Harvard Medical School (HMS). Huang ist Assistenzprofessor für Medizin an der HMS.

Diese Arbeit wurde unterstützt vom National Institute on Aging, dem National Human Genome Research Institute, dem National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, dem National Institute of Mental Health, der Brain & Behavior Research Foundation, der Zhengxu and Ying He Foundation, und das Stanley Center für psychiatrische Forschung.

Verweise: Ruan Y, Lin YF, Feng YCA, et al. Verbesserung der polygenen Vorhersage in Populationen mit unterschiedlichen Vorfahren. Nat Genet. 2022. doi: 10.1038/s41588-022-01054-7

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