Patientenidentifikation und Optimierung genetischer, molekularer Tests

Genetische und molekulare Tests können zu einer früheren Erkennung von Melanomen und möglicherweise anderen Krebsarten führen und Entscheidungen über den Einsatz von Immuntherapien und zielgerichteten Therapien leiten. Aber die Entscheidung, welche Tests verwendet werden sollen und wer von solchen Tests profitieren würde, muss von Dermatologen abgewogen werden.

Jeffrey P. North, MD, FAAD, Generaldirektor und außerordentlicher Professor für Pathologie und Dermatologie an der University of California, San Francisco, erörterte die aktuelle Verfügbarkeit molekularer Tests in der Dermapathologie und wie sie bei der Beurteilung schwieriger Biopsien während der Sitzung am Samstag auf der 2022 helfen können US-Jahrestreffen der Academy of Dermatology (AAD).

“Bisherige Ergebnisse einer Studie mit 120 Millionen Melanomen, die von erfahrenen Dermatologen untersucht wurden, haben gezeigt, dass in einem Viertel der Fälle eine Diskrepanz in der Diagnose besteht”, sagte North. „Es ist nicht so, dass einige Dermatologen faul oder schlechter als andere sind – es ist nur eine Einschränkung des menschlichen Gehirns und Auges, einige dieser Tumore widersetzen sich der Klassifizierungsroutine.“

Derzeit sind mehrere molekulare Melanom-Assays verfügbar, von denen In-situ-Hybridisierungs-Fluoreszenz (FISH)-Assays normalerweise die bekanntesten sind und verwendet werden, zusammen mit vergleichender genomischer Hybridisierung (CGH), Genexpressionsprofilierung und Next-Generation-Sequenzierung (NGS).

Obwohl FISH-Tests und die Expression von Genen wie MyPath in eindeutigen Fällen von Melanomen gute Ergebnisse erzielen, nimmt die Spezifität und Sensitivität dieser Tests ab, wenn sie mit der Bewertung schwieriger Fälle von mehrdeutigen Tumoren, insbesondere für spitzoide Regionen, beauftragt werden, sagte North.

„Wir haben Läsionen stratifiziert, die Menschen normalerweise um molekulare Tests gebeten haben, und die überwiegende Mehrheit sind atypische spicoide Proliferationen.“

Es wurde beobachtet, dass die CGH-Beurteilung des gesamten Genoms wünschenswert ist, aber seine Unfähigkeit, einzelne Teile des Tumors zu beurteilen, macht den Test weniger effektiv bei der Beurteilung spezifischer Zellen im Vergleich zu FISH.

North drückte seine Begeisterung über das Potenzial von NGS aus, das alle potenziell wirksamen Mutationen untersucht. Der Ansatz ermöglicht auch die Schätzung des gesamten Genoms und einzelner Zellen, aber der Zugang kann aufgrund der Menge der generierten Daten schwierig sein.

„Es wird etwas Tumor-DNA und Nicht-Tumor-DNA geben, sodass Sie tatsächlich ein Gefühl dafür bekommen können, wie viele Mutationen in einem Gen vorhanden sind, indem Sie viele Moleküle sequenzieren. Eine Studie mit 70 Tumoren, die von 20 erfahrenen Dermatologen untersucht wurden, zeigte, dass die Übereinstimmung darüber, was ein konventionelles Melanom ist und was gutartige und nicht gutartige Tumore sind, zunahm, als NGS-Daten eingereicht wurden “, sagte er.

Die Entscheidung, welche Patienten von Gentests profitieren würden, ist ein weiteres Thema, das Dermatologen berücksichtigen sollten. Sancy Leachman, MD, PhD, Professorin und Vorsitzende, Abteilung für Dermatologie, Oregon Health & Science University, stellte fest, dass es mehrere Risikofaktoren im Zusammenhang mit Melanomen gibt, insbesondere die Vererbung eines autosomal dominanten Gens, da er ein Familienmitglied mit einer Vorgeschichte von Melanomen ist. .

Diese Patienten haben das höchste relative Melanomrisiko, das zwischen 35 % und 70 % liegt, und haben ein erhöhtes Risiko für andere Tumore wie Bauchspeicheldrüsenkrebs.

„Es ist wahrscheinlich eine gute Idee, diese Populationen zu testen. Aber wichtig ist, dass das Screening, das mit der Identifizierung dieser Patienten einhergeht, nicht sicher ist, insbesondere wenn Sie auf Bauchspeicheldrüsenkrebs untersucht werden. Sie möchten wirklich sicherstellen, dass das, was Sie tun, mit dem übereinstimmt, was allgemein als das beste Screening-Programm für sie angesehen wird “, sagte Leachman.

Sie empfahl „Regel 3“, die als Auswahlkriterium für die genetische Bewertung von Patienten mit familiärem Melanom verwendet werden kann, wobei nur 1 Kriterium erfüllt werden muss:

  • größer oder gleich 3 invasives Melanom bei Blutsverwandten
  • mehr als oder gleich 3 Melanome in einer Person
  • größer oder gleich 3 Melanom plus Pankreas oder Astrozyten bei Verwandten ersten Grades

Unter Berücksichtigung des Aufkommens von Paneltests wurde „Regel 3“ weiter ausgebaut, um die Inzidenz anderer Krebsarten wie Dickdarm-, Brust- und Eierstockkrebs zu untersuchen, um zu entscheiden, ob Gentests bei Patienten mit erblichem Melanom fortgesetzt werden sollen.

Ein maßgeschneiderter Ansatz für Management und Screening, der die Vorgeschichte von Krebs, Genetik und anderen Krebsarten jedes Patienten in seiner Familie berücksichtigt, sagte Leachman.

„Die Umwelt, die ultraviolette Strahlung und die Geographie, die die Exposition gegenüber dieser Umgebung verursacht, bringen zusätzliche Risiken mit sich. Sowie die Invasivität des Melanoms und des Alters “, fügte sie hinzu.

„Wenn Sie die richtigen Vorsorgeuntersuchungen durchführen, werden Sie Krebs wahrscheinlich so schnell wie möglich erkennen. Und jeder weiß, dass es einem meistens einen Vorteil verschafft, wenn es um die Behandlung geht.“

Nachdem die Patientenauswahl berücksichtigt wurde, können durch Gentests identifizierte Mutationen verwendet werden, um Behandlungsentscheidungen zu treffen. Die dominanten Mutationen beim Melanom sind BRAF (50%), NRAS (20%) i NF-1 (10 %).

Für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung hat Justine Cohen, DO, klinische Assistenzprofessorin für Medizin, Hämatologie und medizinische Onkologie an der Perelman University School of Medicine in Pennsylvania, an einer Vielzahl verfügbarer Immuntherapien und gezielter Therapieoptionen gearbeitet:

  • Immuntherapien: Ipilimumab, Pembrolizumab, Nivolumab, Ipilimumab plus Nivolumab, Atezolizumab plus Cobimetinib plus Vemurafenib
  • zielgerichtete Therapien: Dabrafenib, Trametinib, Vemurafenib, Cobimetinib, Encorafenib, Binimetinib

“Wir wissen es BRAF und MEK (BRAF/MEK)-Hemmer sprechen, wenn sie bestimmten Patienten verabreicht werden, schnell auf die Therapie an. Welches Behandlungsschema wir wählen, hängt tatsächlich von der Anzahl der Tabletten ab, die Patienten pro Tag einnehmen, dem Zeitpunkt der Verabreichung, der Genehmigung ihrer Versicherung, der Toxizität und der Pharmakokinetik “, sagte Cohen.

Andere Überlegungen für Behandlungsentscheidungen umfassen eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, Transplantationen und Immunsuppression.

„Das molekulare Profiling von Melanomen gibt uns die Möglichkeit, Patienten auszuwählen, die auf die Behandlung ansprechen, zumindest anfänglich, insbesondere wenn sie BRAF-Mutationen aufweisen. Biomarker wie zirkulierende Tumor-DNA werden eine Rolle spielen, wenn wir Fortschritte bei der Identifizierung derjenigen erzielen, die auf Behandlungen ansprechen.“

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