Penn-Wissenschaftler entdecken, wie eine entzündliche Erkrankung die Anfälligkeit für eine andere erhöht

Das Immunsystem erinnert sich. Oft ist diese Erinnerung, die durch frühere Begegnungen mit Bedrohungen wie Bakterien oder Viren vorbereitet wurde, von Vorteil. Aber wenn diese Erinnerung durch interne Treiber wie chronische Entzündungen ausgelöst wird, kann sie sich als schädlich erweisen und eine fehlgeleitete Immunantwort aufrechterhalten.

In einer neuen Zeitung in Zelle, Forscher der Fakultät für Zahnmedizin legen zusammen mit einem internationalen Team, darunter Kollegen der Technischen Universität Dresden, den Mechanismus dar, durch den das angeborene Immungedächtnis eine Art von Entzündungszustand verursachen kann; in diesem Beispiel Zahnfleischerkrankungen; Anfälligkeit für andere zu erhöhen; hier, Arthritis-; durch Veränderungen an Immunzellvorläufern im Knochenmark. In einem Mausmodell zeigte das Team, dass Empfänger einer Knochenmarktransplantation für eine schwerere Arthritis prädisponiert waren, wenn ihr Spender eine entzündliche Zahnfleischerkrankung hatte.

Obwohl wir Parodontitis und Arthritis als Modell verwenden, gehen unsere Ergebnisse über diese Beispiele hinaus. Dies ist in der Tat ein zentraler Mechanismus, ein vereinheitlichendes Prinzip, das der Assoziation zwischen einer Vielzahl von Komorbiditäten zugrunde liegt.

George Hajishengallis, Professor an der Penn Dental Medicine und korrespondierender Autor

Die Forscher stellen fest, dass dieser Mechanismus auch zu einer Neuüberlegung der Auswahl von Knochenmarkspendern führen könnte, da Spender mit bestimmten Arten von Immungedächtnis, die durch zugrunde liegende entzündliche Erkrankungen verursacht werden, die Empfänger von Knochenmarktransplantaten einem höheren Risiko für entzündliche Erkrankungen aussetzen könnten.

Basis im Knochenmark

In früheren Arbeiten hatte sich Hajishengallis mit dem Co-Korrespondenzautor Triantafyllos Chavakis von der Technischen Universität Dresden und Mitarbeitern zusammengetan, um die Rolle des angeborenen Immungedächtnisses zu untersuchen. Ihre Ergebnisse zeigten, dass sich die myeloischen Zellen des angeborenen Immunsystems, wie Neutrophile und Makrophagen, genau wie die T- und B-Zellen des adaptiven Immunsystems an vergangene Begegnungen „erinnern“ und reaktionsfähiger werden, wenn sie einer neuen Bedrohung ausgesetzt sind. Die Arbeit stellte auch fest, wie diese Erinnerung kodiert wurde, indem sie sie bis zum Knochenmark zurückverfolgte, und zeigte, dass diese „trainierte Immunität“ durch eine Knochenmarktransplantation von einem Organismus auf einen anderen übertragen werden kann, wodurch die Empfänger durch eine angeborene Immunantwort vor Krebs geschützt werden.

Das ist zwar eine gute Nachricht, aber Hajishengallis und Chavakis glaubten auch, dass eine trainierte Immunität in den richtigen Kontexten schädlich sein könnte. Während sie 2019 an einem Treffen über angeborene Immunität in Griechenland teilnahmen, machten die beiden Wissenschaftler beim Abendessen in einer Taverne im Freien ein Brainstorming und notierten ihre Gedanken auf einer Serviette. Später formalisierten sie einige ihrer Hypothesen über diese potenzielle „dunkle Seite“ des trainierten Immunsystems in einer Veröffentlichung in Nature Reviews Immunologie im Jahr 2021.

„Die Gedanken gingen so: Wir wussten, dass die Zahnfleischerkrankung Parodontitis das Risiko für Begleiterkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen erhöht“, sagt Hajishenggallis. „Und das Gegenteil gilt auch: Menschen mit der entzündlichen Erkrankung Kolitis haben zum Beispiel eine erhöhte Prävalenz von Parodontitis. Es wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen, aber kein einheitlicher Mechanismus konnte diese Bidirektionalität erklären.“

„Wir begannen, über einen möglichen vereinheitlichenden Mechanismus nachzudenken, der der Assoziation zwischen mehreren unterschiedlichen Komorbiditäten zugrunde liegen könnte“, sagt Chavakis.

Aufbauend auf ihrer früheren Entdeckung in Bezug auf “trainierte” Vorläufer im Knochenmark machten sich die Wissenschaftler daran, zu sehen, ob sie die Ursache der Assoziation zwischen Komorbiditäten auf das angeborene Immuntraining zurückführen könnten, von dem sie bereits wussten, dass es im Knochenmark stattfindet.

Um diese Hypothese zu testen, zeigte das Team zunächst, dass innerhalb einer Woche, nachdem bei einer Maus eine Parodontalerkrankung hervorgerufen wurde, die myeloischen Zellen des Tieres und ihre Vorläuferzellen im Knochenmark expandierten. Bei der Untersuchung dieser Zellen Wochen später, nachdem die Parodontitis absichtlich beseitigt worden war, stellten die Forscher keine signifikanten Veränderungen im Aussehen oder Verhalten der Zellen fest.

Diese Vorläuferzellen schienen jedoch die Entzündung, der sie ausgesetzt waren, auswendig gelernt zu haben, da sie wichtige epigenetische Veränderungen enthielten: Veränderungen in molekularen Markern, die die Art und Weise beeinflussen, wie Gene ein- und ausgeschaltet werden, aber nicht die tatsächliche DNA-Sequenz verändern. Die Forscher fanden heraus, dass diese durch Entzündungen ausgelösten Veränderungen die Art und Weise verändern könnten, in der die Gene nach einer zukünftigen Herausforderung exprimiert würden. Das Gesamtmuster der epigenetischen Veränderungen, stellten die Forscher fest, war mit bekannten Anzeichen der Entzündungsreaktion verbunden.

Mäuse mit induzierter Parodontalerkrankung reagierten auch stärker auf eine spätere Herausforderung des Immunsystems, ein Beweis für eine trainierte Immunität.

Um das Gesamtbild in Bezug auf den Zusammenhang zwischen entzündlichen Erkrankungen zusammenzufassen, war das „kritische Experiment“, wie Hajishengallis erklärt, eine Knochenmarktransplantation. Mäuse mit Parodontitis, einer schweren Form der Zahnfleischerkrankung, dienten als Spender, ebenso wie eine Gruppe gesunder Mäuse, die als Kontrollen dienten. 200 Stammzellen aus ihrem Knochenmark wurden in Mäuse transplantiert, die noch nie eine Zahnfleischerkrankung hatten und deren eigenes Knochenmark bestrahlt worden war. Einige Monate später wurden diese Mäuse Kollagen-Antikörpern ausgesetzt, die Arthritis auslösen.

„Mäuse, die das Transplantat von Mäusen mit Parodontitis erhielten, entwickelten eine schwerere Arthritis als Mäuse, die eine Spende von Stammzellen von parodontal gesunden Mäusen erhielten“, sagt Hajishenggallis.

“Und eine stärkere Gelenkentzündung bei Empfängermäusen war auf Entzündungszellen zurückzuführen, die von Parodontitis-trainierten Stammzellen stammten”, sagt Chavakis.

Weitere Experimente deuteten darauf hin, dass der Signalweg, der von einem Rezeptor für das IL-1-Molekül gesteuert wird, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung dieses Entzündungsgedächtnisses spielt. Mäuse, denen die IL-1-Rezeptor-Signalgebung fehlte, konnten nicht das Immungedächtnis erzeugen, das die Empfängermäuse anfälliger für Komorbiditäten machte, fanden die Forscher heraus.

Die Arbeit hat Auswirkungen auf Knochenmarktransplantationen beim Menschen, eine gängige Therapie bei der Behandlung von Blutkrebs.

„Natürlich ist es eine tolle Sache, wenn man einen passenden Spender für eine Knochenmarktransplantation findet“, sagt Hajishengallis. “Aber unsere Ergebnisse legen nahe, dass es für Kliniker wichtig ist, im Auge zu behalten, wie sich die Krankengeschichte des Spenders auf die Gesundheit des Empfängers auswirkt.”

Die Arbeit unterstreicht auch, dass die Blockierung der IL-1-Rezeptorsignalisierung ein wirksamer Ansatz sein könnte, um diese Folgewirkungen einer trainierten Immunität abzuschwächen.

„Wir haben Anti-IL-1-Antikörper gesehen, die in klinischen Studien für Atherosklerose mit hervorragenden Ergebnissen eingesetzt wurden“, sagt Hajishenggallis. “Es könnte sein, dass es teilweise daran lag, dass es diese schlecht angepasste, trainierte Immunität blockierte.”

Folgeprojekte untersuchen, wie andere entzündliche Erkrankungen mit Parodontitis in Verbindung gebracht werden können, ein Zeichen dafür, wie die Forscher sagen, wie wichtig die Mundgesundheit für die allgemeine Gesundheit ist.

„Ich bin stolz auf das Gebiet der Zahnmedizin, dass diese Arbeit, die für eine Vielzahl von Erkrankungen von Bedeutung ist, mit der Untersuchung der Mundgesundheit begann“, sagt Hajishenggallis.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Li, X., et al. (2022) Maladaptives angeborenes Immuntraining der Myelopoese verbindet entzündliche Komorbiditäten. Zelle. doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.043.

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