SDSU-Forscher identifizieren seltene genetische Marker

Bild: Anna Scavo, Sam Modlin, Derek Conkle Gutierrez und Faramarz Valafar, Mitglieder des SDSU Laboratory for Pathogenesis of Clinical Drug Resistance and Persistence.
Aussicht das Meer

Bildnachweis: Susanne Clara Bard, San Diego State University

Für viele mag Tuberkulose (TB) wie eine Krankheit aus vergangenen Zeiten erscheinen. Aber es fordert immer noch jedes Jahr mehr als eine Million Menschenleben. Und das Problem wird immer schlimmer Mycobacterium tuberculosisder Erreger, der TB verursacht, entwickelt weiterhin Resistenzen gegen die Antibiotika, die zur Behandlung der Krankheit eingesetzt werden.

Jetzt haben Forscher der San Diego State University seltene genetische Marker in identifiziert M. Tuberkulose Dies könnte die Früherkennung von arzneimittelresistenten Stämmen der Krankheit verbessern und dazu beitragen, ihre Ausbreitung zu verhindern.

Suche nach schwer fassbaren Varianten

Um zu testen, ob jemand einen TB-Stamm hat, der auf die Standardbehandlung nicht mehr anspricht, züchten Kliniker Schleimproben aus den Atemwegen und schütten sie mit Antibiotika ein.

„Aber weil TB so langsam wächst, dauert es Wochen“, sagte Faramarz Valafar, Professor für öffentliche Gesundheit an der San Diego State University. “In diesen Wochen verbreitet dieser Patient TB, die möglicherweise antibiotikaresistent ist.”

Er sagt, dass molekulardiagnostische Werkzeuge viel schneller sind. Diese testen auf gemeinsame genetische Marker für Arzneimittelresistenzen und ermöglichen eine rechtzeitigere Behandlung. Aber TB-Stämme mit seltenen Resistenzmechanismen entziehen sich immer noch dem molekularen Nachweis.

“Sie haben nicht die üblichen genetischen Marker, aber sie sind resistent”, sagte Valafar. Dies führt Kliniker zu der falschen Schlussfolgerung, dass Standard-TB-Medikamente die Bakterien abtöten. „Und so erhält der Patient die falschen Medikamente und infiziert andere wochenlang – manchmal monatelang – bevor er merkt, dass diese Medikamente nicht wirken. Das wollen wir also unbedingt verhindern.“

Derek Conkle-Gutierrez, ein Doktorand im Labor von Valafar, leitete die Suche nach seltenen genetischen Mutationen, die mit Resistenzen in Verbindung gebracht werden. Die Forscher erhielten Proben von M. Tuberkulose aus sieben verschiedenen Ländern, in denen Antibiotikaresistenzen weit verbreitet sind. Die Kultivierung der Proben ergab, dass einige tatsächlich arzneimittelresistent waren, obwohl die Molekulardiagnostik sie nicht erkannt hatte.

„Zuerst bestätigten wir, dass sie die bekannten Marker nicht hatten, und dann begannen wir zu suchen, welche anderen Mutationen ausschließlich in diesen ungeklärten resistenten Isolaten auftauchen“, sagte Conkle-Gutierrez.

Die Forscher identifizierten einen Satz seltener genetischer Mutationen, die dazu beitragen könnten, das übliche TB-Medikament Kanamycin daran zu hindern, die Fähigkeit des Krankheitserregers zu beeinträchtigen, die benötigten Proteine ​​zu synthetisieren, wodurch es für den Krankheitserreger schädlich wird. Eine andere Gruppe von Mutationen könnte dasselbe für das TB-Medikament Capreomycin bewirken.

Das Studium ist in der Zeitschrift veröffentlicht Antimikrobielle Mittel und Chemotherapie.

„Dieses Manuskript identifiziert potenzielle Marker; Bestätigungsarbeiten für die Auswahl von Markern für die nächste Generation umfassenderer molekulardiagnostischer Plattformen stehen bevor “, sagte Valafar.

Er sagt, angesichts der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen müsse die Molekulardiagnostik häufig aktualisiert und auf verschiedene Regionen der Welt zugeschnitten werden, in denen Antibiotikaresistenzen bei TB verbreitet sind. Conkle-Gutierrez stimmt zu.

„Die Praxis, hineinzugehen und wirklich nach diesen ungeklärten Fällen zu suchen, sie einzuliefern, sie zu sequenzieren, ist ein großes, teures Projekt, aber es muss getan werden, um diese seltenen Fälle zu finden, damit sie nicht durchrutschen Risse und Ausbreitung, was zu mehr Antibiotikaresistenz führt, die einfach unentdeckt bleibt.

Wie Forscher im 20. Jahrhundert herausfanden, hat der weit verbreitete Einsatz lebensrettender Antibiotika möglicherweise die Medizin, aber auch bakterielle Krankheitserreger verändert M. Tuberkulose, entwickelte sich schnell Widerstand gegen sie. Das liegt daran, dass die Bakterienstämme, die den Ansturm dieser starken Medikamente überleben, Mutationen beherbergen, die es ihnen ermöglichen, zu überleben und sich zu vermehren. Verschärft wird dies durch den Einsatz von Antibiotika bei Nutztieren und bei nicht bakteriellen Infektionen beim Menschen, wie sie beispielsweise durch Viren verursacht werden.

Tuberkulose ist in der Nähe der Heimat

Schätzungen zufolge ist etwa ein Viertel der Weltbevölkerung mit TB infiziert, die aus zwei Phasen besteht: latent und aktiv. Die meisten Menschen bleiben in der Latenzphase, weil das körpereigene Immunsystem die Bakterienlast in Schach hält. Sie bleiben symptomfrei und sind nicht ansteckend. Etwa 10 % dieser Infektionen wandeln sich in aktive TB um. Die Patienten haben dann Symptome und können die Krankheit auf andere übertragen.

“Es ist auch für die Vereinigten Staaten ein sehr wichtiges Anliegen der öffentlichen Gesundheit”, sagte Valafar, der sagt, dass viele Menschen in diesem Land latent an TB leiden. „Die Befürchtung ist, dass andere Lungeninfektionen wie COVID das Immunsystem überwältigen und TB dazu veranlassen könnten, in ihre aktive Phase überzugehen. Wenn dies geschieht, wird TB auch in der westlichen Welt zu einem größeren Problem. Wir haben dies bereits bei HIV-Koinfektionen gesehen. Obwohl HIV keine Lungenkrankheit ist, führt es doch zur Aktivierung von TB, weil es das Immunsystem schwächt. Die meisten Patienten, die HIV haben, sterben an Tuberkulose und nicht an HIV.“

Letztendlich wird dringend ein wirksamer Impfstoff gegen TB benötigt. Bis dahin ist die Verbesserung der molekularen Diagnostik zum Nachweis von Antibiotikaresistenzen wichtig, um die Morbidität zu kontrollieren. Zu diesem Zweck hat das Labor von Valafar kürzlich einen Zuschuss erhalten, um arzneimittelresistente TB direkt aus infiziertem Lungengewebe zu sequenzieren.

“Und das wird wirklich einige Barrieren durchbrechen, mit denen die Tuberkulose-Forschungsgemeinschaft konfrontiert war”, sagte er.


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