Solide Tumore nutzen eine Art T-Zelle als Schutzschild gegen Immunangriffe – ScienceDaily

Ein unerwarteter Trick im Spielbuch von Krebs könnte eine wichtige Komponente unseres Immunsystems dazu bringen, unsere natürliche Abwehr gegen solide Tumore zu schwächen.

Wissenschaftler des Fred Hutchinson Cancer Center sagen, dass diese neu entdeckte Schwachstelle den Missbrauch einer Art von T-Zellen beinhaltet, die Teil einer großen Familie von Blutzellen sind, die für ein funktionierendes Immunsystem unerlässlich sind.

Ein Team unter der Leitung des Hutch-Immunologen Dr. Martin Prlic, Mitarbeiter Dr. Florian Mair und Postdoktorand Dr. Jami Erickson veröffentlichte die Ergebnisse in Natur. Sie identifizierten eine Untergruppe von T-Zellen, die in großer Zahl in Kopf-Hals-Tumoren vorkommen, aber nicht in ähnlichen Geweben des Mundes, die durch häufige Erkrankungen wie Zahnfleischerkrankungen entzündet sind.

Es scheint, dass diese seltsame Gruppe von T-Zellen ihre hochspezialisierten Aufgaben innerhalb unseres Immunsystems durcheinander gebracht hat und nun daran arbeitet, Tumorzellen zu schützen.

Die von Prlic, Mair und Erickson aufgedeckten Beweise könnten helfen zu erklären, warum hochmoderne Immuntherapien, die gegen Blutkrebs wirken, weniger wirksam gegen solide Tumore (wie Brust-, Prostata-, Nieren- und Darmkrebs) sind, die für die meisten Krebstodesfälle verantwortlich sind. Forscher sagen, dass es den Weg für zukünftige Medikamente weist, die diesen Schutz aufheben könnten, wodurch aktuelle Therapien für mehr Menschen besser funktionieren.

“Ironischerweise haben wir das nicht versucht”, sagte Prlic. „Uns hat einfach interessiert, was das Tumormilieu von gewöhnlichen Entzündungen unterscheidet. Es war, als suchte man nicht nach Schätzen, aber dann stieß man auf etwas, wonach viele andere gesucht haben.“

Neue Methoden zeigen unbemerktes T-Zell-Merkmal

Die Entdeckung kam, nachdem das Team von Hutch neue Methoden zur Analyse von Zellen in entzündeten Geweben entwickelt und komplexe Computeranalysen auf ihre Studien angewendet hatte. Sie verglichen die Arten von Immunzellen, die in und um Kopf-Hals-Tumoren von Patienten gefunden wurden, mit denen, die in Gewebeproben von Patienten auftraten, die wegen Zahnfleischerkrankungen behandelt wurden.

Wie sie vermuteten, waren die auf den Tumor reagierenden Immunzellen denen in entzündetem Zahnfleischgewebe sehr ähnlich – bis sie ihre Daten genauer betrachteten und einen überraschenden Unterschied bei einer Art von T-Zellen entdeckten, die von den Krebsproben angezogen wurden.

T-Zellen übernehmen vielfältige Aufgaben im Immunsystem. Einer der wichtigsten ist es, eine Entzündungsreaktion auszulösen, einen koordinierten Angriff zur Zerstörung von Zellen, die durch Infektionserreger oder Krebs geschädigt wurden. Mobs von T-Zellen erledigen einen Großteil dieses Tötens selbst.

Andere Arten von T-Zellen arbeiten daran, ihre überaktiven Brüder zu beruhigen. Bekannt als regulatorische T-Zellen oder T-Regs, dämpfen sie typischerweise Entzündungen, beruhigen diesen Mob und schützen dadurch gesundes Gewebe in der Nähe. Ohne genügend T-Regs können Menschen anfällig für unkontrollierten Missbrauch ihres eigenen Immunsystems sein und an Autoimmunerkrankungen wie Lupus oder rheumatoider Arthritis leiden.

Was Prlic und seine Kollegen fanden, war eine andere Art von T-Regs. Diese immunsupprimierenden Zellen, die in den Tumorumgebungsproben wimmelten, unterschieden sich von T-Regs, die anderswo im Körper gefunden wurden. Ihre Zelloberflächen sind durch zwei unterschiedliche Proteinrezeptoren gekennzeichnet. Diese speziell markierten T-Regs waren besonders gut darin, Entzündungen einzudämmen, sich zu vermehren und die Tumorzellen vor Angriffen durch andere Arten von T-Zellen zu schützen.

“Ein sehr großer Teil dieser kritischen, immunsuppressiven Zellen im Tumor hat diese Eigenschaft”, sagte Mair, der vor fünf Jahren mit der Arbeit an der Studie mit Erickson begann. „Sie sehen es nicht in T-Regs, die im Blut zirkulieren, während wir im Tumor sehen, dass bis zu 75 % der T-Regs diese Rezeptoren herstellen.“

Für einen zufälligen Beobachter würden die T-Regs aus den Tumorproben nicht anders aussehen als die, die anderswo im Körper gefunden werden. Aber das Team verwendete neue Techniken, die es Wissenschaftlern ermöglichen, die Eigenschaften von Zehntausenden einzelner Zellen in einer Probe zu identifizieren, und fortschrittliche Computermethoden, um Daten zu sichten. Es ermöglichte ihnen, zwei Arten von Rezeptorproteinen auf den Oberflächen von T-Regs zu erkennen, die vom Tumor gesammelt wurden. Die verräterischen Proteine ​​haben Namen, die nur ein Wissenschaftler lieben könnte: IL-1R1 und ICOS.

„Was diese Zellen einzigartig macht, ist, dass sie sich ausdrücken [display] Diese beiden Proteine ​​“, sagte Prlic. “Sie sehen diese Co-Expression einfach nicht auf anderen T-reg-Zellen.”

Sobald dieses Duo von Markern im molekularen Maßstab entdeckt wurde, wussten die Forscher, dass T-Regs, die sie tragen, mit einem einfachen Test leicht zu erkennen wären – ein Antikörper, der an die Marker bindet und ein fluoreszierendes Tag trägt.

Einmal aufgedeckt, könnte ein Krebstrick rückgängig gemacht werden

Ein Grund, warum dieses Proteinpaar bisher von Forschern möglicherweise übersehen wurde, ist, dass es in menschlichen T-Regs vorkommt, nicht in denen von Mäusen. Ein Großteil der Laborarbeit in der Immunologie stützt sich auf Maus-“Modelle” der Immunantwort, aber diese Studie konzentrierte sich auf menschliches Gewebe, das Patienten entnommen wurde, die entweder Krebs oder nicht krebsartige Läsionen hatten.

„Dies nimmt der Bedeutung von Mausmodellen keinen Abbruch. Es unterstreicht nur, dass wir auch menschliches Tumorgewebe untersuchen müssen, damit wir solche Dinge nicht verpassen“, sagte Prlic.

Diese mit menschlichen Tumoren in Zusammenhang stehenden T-Regs waren im Dickicht von Blutzellen und Bindegeweben in und um die bösartige Masse angehäuft – ein Ort des biologischen Territoriums, der als Tumormikroumgebung bekannt ist. Und weil diese Zellen leicht zu erkennen sind, können sie theoretisch auch leicht von Krebsmedikamenten angegriffen werden.

“Plötzlich haben wir jetzt eine Möglichkeit, gezielt auf T-Regs abzuzielen, die nur in Tumoren vorkommen, und das war etwas, das vorher nicht möglich war”, sagte Prlic.

Prlic und sein Team stellen die Hypothese auf, dass diese tumorresidenten T-Regs durch Krebs dazu verleitet wurden, für das falsche Team zu arbeiten. Umgeben von T-Zellen, die nach zu zerstörenden Krebszellen suchten, erlangten die Tumore die Fähigkeit, diese ICOS/IL-1R1-tragenden T-Regs entweder anzuziehen oder eine Decke aus diesen zu erzeugen. Wie genau sie das taten, ist nicht klar, aber ihre Wirkung besteht darin, eine “immunsuppressive” Umgebung aufzubauen, die den Tumor vor gewöhnlichen T-Zellen schützt, die ihre Arbeit verrichten.

Während sich die Forschung auf Kopf-Hals-Tumoren konzentrierte, glauben Mair, Erickson und Prlic, dass ihre Entdeckung für viele weitere Krebsarten wichtig sein könnte. Als sie erfuhren, dass das Vorhandensein dieser Marker wichtig ist, durchsuchten die Hutch-Forscher eine Datenbank mit aktivierten Genen in Proben, die 21 verschiedene Krebsarten repräsentieren. Als sie nur nach dem Gen suchten, das für das seltenere IL-1R1-Protein kodiert, sahen sie, dass es in unterschiedlichem Ausmaß bei allen 19 Krebsarten mit solidem Tumor auftauchte, aber nicht bei den verbleibenden zwei, bei denen es sich um Blutkrebs handelte.

Wenn ein Medikament so entwickelt werden kann, dass es nur T-Regs in Tumoren ausschaltet, aber diese immunsupprimierenden Zellen an anderer Stelle nicht schädigt, könnte es ein wirksames Mittel sein, um die Abwehr solider Tumore zu deaktivieren. Wenn die bösartigen Immunzellen ausgerottet werden könnten, wären krebsbekämpfende T-Zellen in der Lage, den Tumor anzugreifen, während gewöhnliche T-Regs ihre Aufgabe erfüllen könnten – Entzündungen daran zu hindern, gesundes Gewebe zu schädigen.

Prlic und seine Kollegen hoffen, einen “bispezifischen” Antikörper zu entwickeln – einen, der zwei verschiedene molekulare Ziele gleichzeitig erfassen kann. In diesem Fall würde ein Arm des Y-förmigen Antikörperproteins an den ICOS-Rezeptor binden; der andere Arm würde sich an den IL-1R1-Rezeptor binden.

Der Zweck des bispezifischen Antikörpers wäre es, alle tumorresidenten T-Regs zu deaktivieren oder für die Zerstörung zu markieren, während diese entzündungsberuhigenden Zellen an anderer Stelle im Körper nicht geschädigt werden. Frühere Versuche von Arzneimittelentwicklern, auf T-Regs abzuzielen, scheiterten, weil ihnen die Präzision fehlte, nur die T-Regs zu zerstören, die den Tumor schützen.

Jetzt haben Wissenschaftler möglicherweise einen Weg, um nur auf T-Regs abzuzielen, die zum Schutz von Tumoren ausgetrickst wurden, und vielleicht den Rest des Immunsystems zu befreien, um seine Arbeit zu erledigen.

.

Leave a Reply

Your email address will not be published.