Studie beleuchtet, warum Kuherbsenmosaikvirus äußerst wirksam gegen Krebs ist

Ein Pflanzenvirus, der Hülsenfrüchte infiziert, das Kuherbsenmosaikvirus, hat eine besondere Kraft, von der Sie vielleicht noch nichts wussten: Wenn es in einen Tumor injiziert wird, löst es das Immunsystem aus, um Krebs zu behandeln – sogar metastasierenden Krebs – und verhindert, dass er wieder auftritt .

In den vergangenen sieben Jahren untersuchten und testeten Forscher der University of California San Diego und des Dartmouth College das Cowpea-Mosaikvirus – in Form von Nanopartikeln – als Krebs-Immuntherapie und berichteten von vielversprechenden Ergebnissen bei Labormäusen und Patienten mit Begleithunden . Seine Leistung wurde von anderen Krebsbekämpfungsstrategien, die das Team getestet hat, nicht erreicht. Aber die genauen Gründe für seinen Erfolg sind ein Rätsel geblieben.

In einer neuen Studie, die in der Zeitschrift veröffentlicht wurde Molekulare Pharmaziedecken die Forscher Details auf, die erklären, warum gerade das Kuherbsenmosaikvirus äußerst wirksam gegen Krebs ist.

Die Arbeit wurde von Nicole Steinmetz, Professorin für Nanoengineering an der UC San Diego Jacobs School of Engineering, und Steven Fiering, Professor für Mikrobiologie und Immunologie an der Geisel School of Medicine in Dartmouth, geleitet. Steinmetz und Fiering sind Mitbegründer eines Biotechnologie-Startups namens Mosaic ImmunoEngineering Inc., das die Nanotechnologie des Cowpea-Mosaikvirus lizenziert hat und daran arbeitet, sie als Krebsimmuntherapie in die Klinik zu überführen.

Diese Studie trägt dazu bei, das Nanopartikel des Kuherbsenmosaikpflanzenvirus als unseren führenden Kandidaten für die Krebsimmuntherapie zu validieren. Jetzt haben wir mechanistische Daten, um zu erklären, warum es der wirksamste Kandidat ist, was das Risiko für die klinische Übersetzung weiter verringert.

Nicole Steinmetz, Direktorin des Center for NanoImmunoEngineering, UC San Diego

Bisher hatten Steinmetz, Fiering und ihre Teams eine ungefähre Vorstellung davon, wie ihr Spitzenkandidat arbeitete. Die Nanopartikel des Cowpea-Mosaikvirus, die in Pflanzen, aber nicht in Säugetieren infektiös sind, werden direkt in einen Tumor injiziert, um als Köder für das Immunsystem zu dienen. Die Immunzellen des Körpers erkennen die Virus-Nanopartikel als Fremdstoffe und werden zum Angriff angeregt. Wenn die Immunzellen sehen, dass sich die Virus-Nanopartikel in einem Tumor befinden, greifen sie die Krebszellen an.

Das Schöne an diesem Ansatz, so Steinmetz, ist, dass er nicht nur diesen einen Tumor behandelt, sondern auch eine systemische Immunantwort gegen alle metastasierenden und zukünftigen Tumore auslöst. Die Forscher haben gesehen, wie es in Mausmodellen von Melanomen, Eierstockkrebs, Brustkrebs, Dickdarmkrebs und Gliom funktioniert. Sie hatten auch Erfolg bei der Behandlung von Hundepatienten mit Melanomen, Brustkrebs und Sarkomen.

Interessant ist auch, dass das Cowpea-Mosaikvirus im Vergleich zu anderen Pflanzenviren oder virusähnlichen Partikeln, die die Forscher untersucht haben, am besten bei der Auslösung einer Anti-Krebs-Immunantwort funktioniert hat. „Wir haben gezeigt, dass es funktioniert, und jetzt müssen wir zeigen, was es so besonders macht, dass es diese Art von Reaktion hervorrufen kann“, sagte Erstautorin Veronique Beiss, eine ehemalige Postdoktorandin im Labor von Steinmetz. “Das ist die Wissenslücke, die wir schließen wollen.”

Um Antworten zu erhalten, verglichen die Forscher das Cowpea-Mosaikvirus mit zwei anderen Pflanzenviren aus derselben Familie, die dieselbe Form und Größe haben. Ein Virus, Cowpea Severe Mosaic Virus, weist eine ähnliche RNA-Sequenz und Proteinzusammensetzung auf. Das andere, das Tabakringfleckenvirus, ist nur in der Struktur ähnlich. „Wir dachten, dies wären großartige Vergleiche, um zu sehen, ob diese starke Anti-Tumor-Wirksamkeit in dieser speziellen Familie von Pflanzenviren auftritt“, sagte Steinmetz. “Und wir können tiefer graben, indem wir mit Verwandten mit und ohne Sequenzhomologie vergleichen.”

Die Forscher entwickelten auf Pflanzenviren basierende Nanopartikel-Immuntherapien und injizierten sie in die Melanomtumore von Mäusen. Jeder Immuntherapiekandidat wurde in drei Dosen im Abstand von 7 Tagen verabreicht. Mäuse, denen die Kuherbsenmosaikvirus-Nanopartikel verabreicht wurden, hatten die höchste Überlebensrate und die kleinsten Tumore, wobei das Tumorwachstum vier Tage nach der zweiten Dosis im Wesentlichen zum Erliegen kam.

Anschließend entnahmen die Forscher Immunzellen aus Milz und Lymphknoten der behandelten Mäuse und analysierten sie. Sie fanden heraus, dass die Pflanzenviren alle eine Proteinhülle haben, die Rezeptoren, sogenannte Toll-like-Rezeptoren, aktiviert, die sich auf der Oberfläche von Immunzellen befinden. Das Einzigartige am Cowpea-Mosaikvirus ist jedoch, dass es über seine RNA einen zusätzlichen Toll-like-Rezeptor aktiviert. Die Aktivierung dieses zusätzlichen Rezeptors löst mehr Arten von entzündungsfördernden Proteinen aus, die Zytokine genannt werden, die helfen, die Anti-Krebs-Reaktion des Immunsystems zu verstärken. Mit anderen Worten, das Auslösen einer stärkeren Entzündungsreaktion lässt das Immunsystem härter arbeiten, um nach Tumoren zu suchen und sie loszuwerden, erklärte Beiss.

Die Analyse des Teams fand auch einen weiteren einzigartigen Weg, wie das Cowpea-Mosaikvirus die Immunantwort verstärkt. Vier Tage nach der zweiten Dosis maßen die Forscher hohe Zytokinspiegel. Und diese Werte blieben über einen langen Zeitraum hoch. “Bei den anderen beiden Pflanzenviren sehen wir das nicht. Die Zytokinspiegel erreichen schnell ihren Höhepunkt, sinken dann ab und sind weg”, sagte Beiss. „Diese verlängerte Immunantwort ist ein weiterer wesentlicher Unterschied, der das Cowpea-Mosaikvirus auszeichnet.“

Während dies die überlegene Potenz und Wirksamkeit des Kuherbsenmosaikvirus beleuchtet, räumt Steinmetz ein, dass noch mehr zu tun ist. „Die Antworten, die wir hier entdeckt haben, haben weitere Fragen aufgeworfen“, sagte sie. „Wie wird dieses Virus-Nanopartikel in der Zelle verarbeitet? Was passiert mit seiner RNA und seinen Proteinen? Warum wird die RNA des Langbohnenmosaikvirus erkannt, aber nicht die RNA anderer Pflanzenviren? Die genaue Reise dieses Partikels durch die Zelle verstehen und wie Der Vergleich mit anderen Partikeln wird uns dabei helfen, herauszufinden, was das Cowpea-Mosaikvirus so einzigartig wirksam gegen Krebs macht.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Beiß, W., et al. (2022) Cowpea Mosaic Virus übertrifft andere Mitglieder der Secoviridae als In-situ-Impfstoff für die Krebsimmuntherapie. Molekulare Pharmazie. doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.2c00058.

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