Studie deckt neuen Regulator der Metastasierung von Prostatakrebs auf

Ein Transkriptionsfaktor, der normalerweise mit der Androgenrezeptoraktivität bei Prostatakrebs in Verbindung gebracht wird, spielt laut einer in Northwestern Medicine veröffentlichten Studie eine neu entdeckte Rolle bei der Kontrolle der Lipidbiosynthese Naturgenetik.

Laut Jindan Yu, MD, PhD, Professor für Medizin in der Abteilung für Hämatologie und Onkologie und leitender Autor der Studie, wird der Transkriptionsfaktor namens HOXB13 bei Prostatakrebs im Spätstadium herunterreguliert, wodurch die Lipidbiosynthese freigesetzt und die Krebsmetastasierung gefördert wird.

„HOXB13 wurde hauptsächlich als Genaktivator untersucht, aber unsere Studie zeigt seine Hauptfunktion bei der Transkriptionsrepression der Lipidbiosynthese“, sagte Yu, der auch Professor für Biochemie und Molekulargenetik und Mitglied des Robert H. Lurie Comprehensive Cancer ist Zentrum der Northwestern University.

HOXB13 ist ein prostataspezifisches Protein, das während der Entwicklung in der Prostata stark exprimiert wird. Es steigert die Funktion des Androgenrezeptors (AR), was wiederum das Wachstum der Prostatazellen unterstützt.

Bei Prostatakrebs fördern Androgenhormone unkontrolliertes Zellwachstum, und Therapien mit AR-Inhibitoren sind die Hauptstütze der Behandlung. Die meisten metastasierten Prostatakrebsarten entwickeln jedoch irgendwann eine Resistenz gegen die AR-Therapie, wobei Tumore schließlich ihre Abhängigkeit von Androgen verringern, indem sie mehr wie Stammzellen werden. Frühere Studien haben gezeigt, dass HOXB13 zwar eine signifikante Wechselwirkung mit AR hat, ihre Expressionsmuster jedoch nicht übereinstimmen, wobei HOXB13 herunterreguliert wird, während AR mit fortschreitendem Krebs hochreguliert wird.

Wir dachten, dass bei HOXB13 etwas fehlt, weil HOXB13 und AR-Ausdruck auseinander gingen.

Jindan Yu, MD, PhD, leitender Autor der Studie

In der aktuellen Studie untersuchten die Wissenschaftler die Nicht-AR-Funktionen von HOXB13 und fanden heraus, dass der Transkriptionsfaktor eine völlig separate Funktion bei der Unterdrückung der Lipidbiosynthese als Teil der normalen Abwehr des Körpers gegen Krebs hat. Wenn Prostatakrebszellen jedoch ihre Abstammung verlieren und behandlungsresistent werden, verlieren sie auch die Expression von Prostata-spezifischem HOXB13, was zu einem deutlichen Anstieg der Lipidbiosynthese führt, die Krebsmetastasen fördern kann.

„Diese Zellen vergessen, wer sie sind, was sie gegen AR-Inhibitoren resistent macht und die Ausbreitung des Krebses unterstützen kann“, sagte Yu.

Mehr als 30 Prozent der behandlungsresistenten Patienten mit Prostatakrebs sind HOXB13-negativ und haben daher eine erhöhte Lipidbiosynthese in ihrem Krebs, sodass sich die Ausrichtung auf diesen Signalweg als nützlich erweisen könnte, um das Überleben von Patienten mit Prostatakrebs im Spätstadium zu verlängern.

Ein Medikament namens TVB-2640, das sich bereits in klinischen Studien für Brust- und kleinzelligen Lungenkrebs befindet, könnte helfen: Das Medikament hemmt ein Enzym, das für den Lipidbiosyntheseweg entscheidend ist, und stellt einen Teil dieser normalen Hemmung wieder her, die als natürliche Abwehr gegen Zellproliferation fungiert und Krebs.

„Jetzt müssen wir nur noch die optimale Bevölkerungsgruppe identifizieren, in der dieses Medikament verwendet werden kann“, sagte Yu.

Die Studie half auch, den merkwürdigen Fall von zu erklären G84Eeine familiäre Mutation in HOXB13 das erhöht das Risiko für Prostatakrebs im Frühstadium, aber die Schwere des Krebses unterschied sich nicht zwischen Patienten mit G84E Mutation und solche ohne. Die Pathogenese der Krankheit war zuvor unbekannt, aber die aktuelle Studie ergab, dass die Mutation die Hemmung der Lipidbiosynthese stört, die Spiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöht und der Biomarker manchmal zum Screening auf Prostatakrebs verwendet wird.

Diese Ergebnisse erhöhen die Möglichkeit, dass das beobachtete erhöhte Risiko für Prostatakrebs im Frühstadium damit verbunden ist G84E könnte zum Zeitpunkt der Diagnose eher ein epidemiologischer Trick als eine echte pathogene Mutation sein, so Yu und Co-Autor William Catalona, ​​​​MD, Professor für Urologie und Pionier bei der Verwendung von PSA als Screening-Tool für Prostatakrebs.

„Diese Patienten haben eine Familienanamnese, daher werden sie häufig und in einem jüngeren Alter auf Prostatakrebs untersucht“, sagte Yu. „Diese frühere Diagnose von G84E Patienten sichert die Behandlung der Krankheit in einem früheren Stadium, was möglicherweise Schutz geboten hätte, da es die Krankheit heilt, bevor sie ein behandlungsresistentes Stadium erreicht G84E es wird pathogen und fördert die Tumormetastasierung.“

Diese Arbeit wurde unterstützt durch die National Institutes of Health Grants R01CA257446 und R01CA227918, Prostate Cancer SPORE P50CA180995, Prostate Cancer Foundation Grant No. 2017CHAL2008 und Zuschuss des Verteidigungsministeriums W81XWH-17-1-0578.

Quelle:

Zeitschriftenreferenz:

Lu, X., et al. (2022) HOXB13 unterdrückt neue Lipogenese durch HDAC3-vermittelte epigenetische Reprogrammierung bei Prostatakrebs. Naturgenetik. doi.org/10.1038/s41588-022-01045-8.

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