Von Patienten stammende Mikroorganosphären ermöglichen hochmoderne Präzisionsonkologie – ScienceDaily

Die Reaktion der Tumorzellen eines Patienten auf die Therapie wird durch viele Faktoren beeinflusst, darunter genetische Veränderungen, die Mikroumgebung des Tumors und intratumorale Heterogenität. Dies kann es extrem schwierig machen, die optimalen Behandlungsschemata zu bestimmen, inmitten der ständig wachsenden Zahl von Medikamentenkandidaten und Krebstherapien, die kürzlich entwickelt wurden. Zu diesen Herausforderungen kommt der begrenzte Zeitrahmen hinzu, in dem Behandlungsentscheidungen nach der Diagnose getroffen werden müssen – häufig in der Größenordnung von zwei Wochen oder weniger.

Mängel bestehender onkogener Modelle machen sie für den klinischen Einsatz ungeeignet. Von Patienten stammende Tumorzelllinien verändern sich, wenn sie subkultiviert werden, was sie als Tumormodelle ungenau macht, und Modelle aus Xenotransplantaten – Tumorzellen von Patienten, die immungeschwächten Mäusen injiziert werden – behalten ihre Eigenschaften, sind aber zeitaufwändig und kostspielig in der Herstellung. Von Patienten stammende Organoide, miniaturisierte 3D-Versionen von Tumorgeweben, verlieren während der Subkultivierung die Tumormikroumgebung des Patienten, und die Produktion dieser Organoide rechtzeitig genug für die klinische Entscheidungsfindung bleibt unerreichbar.

Diese Herausforderungen wurden in einer organisationsübergreifenden Zusammenarbeit angegangen, an der Wissenschaftler des Terasaki Institute for Biomedical Innovation (TIBI) und der Duke University unter der Leitung von TIBIs Chief Scientific Officer und Professor Dr. Xiling Shen.

Wie in ihrer jüngsten Veröffentlichung in skizziert Zelle Stammzelle, Das Team entwickelte eine tröpfchenbasierte Mikrofluidik-Technologie zur Herstellung von Mikroorganosphären (MOS) aus Biopsien von Krebspatienten innerhalb einer Stunde. Tumor-, Immun- und Bindegewebszellen des Patienten bilden schnell Miniaturtumoren, die die ursprüngliche Mikroumgebung innerhalb Tausender dieser MOS beibehalten, die zum Testen vieler anderer Erkrankungen verwendet werden können. Tests an MOS verschiedener krebsartiger Ursprünge zeigten die Beibehaltung der genetischen Profile der Zellen sowie die Expression von Genen und immunsuppressiven Markern des ursprünglichen Tumorgewebes.

Erste Tests unter Verwendung von MOS aus einer kleinen Kohorte von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs wurden mit einem Panel von therapeutischen Arzneimittelkandidaten verglichen. Als die Ergebnisse der Arzneimittelsensitivität mit den tatsächlichen klinischen Behandlungsergebnissen verglichen wurden, ergab sich eine nahezu perfekte Korrelation. Darüber hinaus konnte der MOS aus einer kleinen Anzahl von Zellen erzeugt werden, wie sie typischerweise aus Biopsien gewonnen werden, und die gesamte MOS-Erzeugung und das Arzneimittel-Screening dauerten weniger als zwei Wochen.

In einer Reihe anschließender und eleganter Experimente entwickelten die Forscher Assays, um die MOS-Antwort auf Immuntherapien zu testen. Sie konnten erfolgreich zeigen, dass bispezifische Antikörper ansässige Immunzellen in der ursprünglichen Mikroumgebung mobilisieren, um Tumorzellen anzugreifen, eine beispiellose Errungenschaft im immuntherapeutischen Screening. In einer weiteren Versuchsreihe testeten die Wissenschaftler ihre MOS gegen die Wirkungen kombinierter Immuntherapien und konnten sowohl vorhergesagte Reaktionen als auch die Optimierung mehrerer Behandlungsschemata demonstrieren.

Sie konnten auch ein effektives Eindringen in den MOS durch aktivierte T-Zellen und die anschließende Abtötung der MOS-Tumorzellen beobachten; Eine solche T-Zell-Infiltration war aufgrund der geringen Größe und des großen Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnisses von MOS-Tröpfchen erreichbar, die natürliche Diffusionsgrenzen innerhalb von Geweben nachahmen, und konnte mit herkömmlichen Modellen nicht erhalten werden.

Die Ergebnisse des Forschungsteams haben enorme Auswirkungen auf die Klinik. Bei all den Schwierigkeiten, die bei der Entwicklung von Krebsbehandlungsmodellen auftreten, erfüllt ihre Arbeit viele Bedürfnisse. Ihre Methoden zur zeitnahen und kostengünstigeren Erstellung eines genauen Tumormodells aus begrenztem Biopsiegewebe öffnen die Tür zu einer Vielzahl von Testmöglichkeiten für Arzneimittel- und Immuntherapien. Die Automatisierung der MOS-Produktion gewährleistet die von der FDA geforderte Reproduzierbarkeit.

„Die hier entwickelte Technologie ist ein bahnbrechender Fortschritt in der physiologischen Modellierung solider Tumorerkrankungen und der personalisierten Medizin“, sagte Ali Khademhosseini, Ph.D., Direktor und CEO von TIBI. “Es wird sicher einen sehr bedeutenden Einfluss auf die Klinik haben.”

Autoren sind: Shengli Ding, Carolyn Hsu, Zhaohui Wang, Naveen R. Natesh, Rosemary Millen, Marcos Negrete, Nicholas Giroux, Grecia O. Rivera, Anders Dohlman, Shree Bose, Tomer Rotstein, Kassandra Spiller, Athena Yeung, Zhiguo Sun, Chongming Jiang, Rui Xi, Benjamin Wilkin, Peggy M. Randon, Ian Williamson, Daniel A. Nelson, Daniel Delubac, Sehwa Oh, Gabrielle Rupprecht, James Isaacs, Jingquan Jia, Chao Chen, John Paul Shen, Scott Kopetz, Shannon McCall, Amber Smith, Nikolche Gjorevski, Antje-Christine Walz, Scott Antonia, Estelle Marrer-Berger, Hans Clevers, David Hsu, Xiling Shen.

Diese Arbeit wurde durch Mittel der National Institutes of Health (U01 CA217514, U01 CA214300) und des Duke Woo Center for Big Data and Precision Health unterstützt.

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