Vorteile der heterotypischen Impfung gegen SARS-CoV-2-Varianten

Eine kürzlich veröffentlichte Studie bioRxiv* Der Preprint-Server evaluierte Antikörperreaktionen gegen die neu entwickelte Omicron-Variante des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) nach heterotypischer Impfung in Tiermodellen.

lernen: Heterotypische Reaktionen auf die Impfung gegen SARS-CoV-2 Omicron BA.2. Bildnachweis: Spaxiax / Shutterstock

Hintergrund

Die Pandemie der Coronavirus-Krankheit von 2019 (COVID-19) bleibt eine bedeutende Krise der öffentlichen Gesundheit mit dem Auftauchen neuer Varianten, die sich durch erhöhte Infektiosität, Übertragbarkeit und Immunresistenz auszeichnen. Die in letzter Zeit besorgniserregende Variante von SARS-CoV-2Omicron (VOC) hat sich schnell zur dominierenden Variante im Umlauf entwickelt. Die anfängliche Ausbreitung der Omicron-Variante in ihrer BA.1-Form wurde von der BA.2-Unterpflanze, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als VOC eingestuft wurde, überwacht und schnell unterdrückt.

Berichte deuten darauf hin, dass COVID-19-Flüssigkeitswellen von Variante BA.2 angetrieben werden. Eines der auffälligsten Merkmale der Omicron-Variante und ihrer Untervarianten ist die große Anzahl von Mutationen im Spike (S)-Protein, auf die therapeutische Antikörper und Impfstoffe abzielen. Daher vermeidet die Omicron-Variante weitgehend eine impfstoffinduzierte Immunität, da Impfstoffe auf der Grundlage von Wildtyp (WT) SARS-CoV-2 entwickelt werden. Diese Beobachtungen haben zu Forderungen nach Impfstoffen geführt, die für SARS-CoV-2-Varianten spezifisch sind.

Lernen

Die Forscher entwickelten WT- und variantenspezifische Impfstoffe mit Ribonukleinsäure (mRNA), die mit Lipid-Nanopartikeln (LNPs) verkapselt sind, und immunisierten Mäuse, um die Antikörperreaktionen in der aktuellen Studie zu bewerten.

Der LNP-mRNA-Impfstoff wurde synthetisiert, indem die Lipidmischung in Ethanol gelöst und mit der Ziel-mRNA (WT oder variantenspezifisch) gemischt wurde. C57BL/6Ncr-Mäuse wurden in zwei Sätzen immunisiert; die erste Gruppe von Mäusen beendete die Impfung mit zwei Dosen entweder mit WT-, B.1.351- oder B.1.617-LNP-mRNA. Der zweite Satz erhielt zwei Dosen von WT-LN-mRNA und entweder WT- oder BA.1-Enhancer. Retroorbitales Blut wurde den Tieren zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen: zwei Wochen nach der zweiten Dosis (Tag 35 nach der Immunisierung), vor Doboster (Tag 166) und zwei Wochen nach der Zusatzimpfung (Tag 180).

Profilierte Mäuse wurden zuerst mit WT-, B.1.351- oder B.1.617-Impfstoffen geimpft. Von diesen Mäusen gesammelte Proben zeigten signifikante Antikörperantworten gegen Variante BA.2; die mit B.1.351- oder B.1.617-spezifischer LNP-mRNA immunisierten zeigten jedoch höhere Bindungs- und Neutralisationstiter als mit WT-LNP-mRNA geimpfte Mäuse, obwohl der Unterschied unbedeutend war.

Mutationen wie K417N, N501Y und D614G sind den Varianten BA.2 und B.1.351 gemeinsam, und die Substitutionen G142D, D614G und P681R werden zwischen den Varianten BA.2 und B.1.617 geteilt, was erklärt, warum variantenspezifische Vaccinia höher ist. Antikörperreaktionen auf den WT-Impfstoff. Darüber hinaus zeigten alle drei Gruppen nahezu gleiche Antikörperreaktionen auf die beiden Omicron-Substrate, was darauf hinweist, dass die Reaktivität auf heterotypische Impfung ähnlich war.

Die beiden Untervarianten von Omicron teilen 21 Mutationen und unterscheiden sich in 25 Stellen. Diese Unterschiede sind besorgniserregend und stellen die Stärke der heterotypischen Impfung gegen die Variante BA.2 in Frage. Zu diesem Zweck profilierten sie Antikörperreaktionen, die durch BA.1-spezifische LNP-mRNA gegen die BA.2-Variante ausgelöst wurden.

Mäuse wurden in der Primärserie mit WT-LNP-mRNA immunisiert und absolvierten (homologe) WT- oder (heterologe) BA.1-Zusatzimpfung. Der Booster-Effekt war deutlich und besser in BA.1-spezifischer LNP-mRNA als in WT-LNP-mRNA im Vergleich zu beiden Medien. Die Antikörpertiter erhöhten sich 293-fach relativ zu Variante BA.1 und 137-fach relativ zu Variante BA.2, wenn sie mit BA.2 LNP-mRNA amplifiziert wurden. Die Erhöhung des Antikörpertiters mit homologem Booster war 62-fach im Vergleich zu Variante BA.1 und 48-fach relativ zu Variante BA.2. Der Booster-Effekt (sowohl homolog als auch heterolog) war im Vergleich zur BA.2-Variante schwächer als bei der BA.1-Variante und war bei der BA.1-LNP-mRNA deutlicher. Darüber hinaus waren die Antikörpertiter nach der Amplifikation für beide Untervarianten ähnlich. Die beobachteten Unterschiede waren auf niedrige Antikörpertiter gegen Variante BA.2 vor der Zusatzimpfung zurückzuführen, obwohl der Unterschied vor Doboster statistisch nicht signifikant war.

Die Neutralisationstiter nach der Amplifikation waren in WT-Boostern um das 18-fache und in BA.1-Boostern um das 63-fache erhöht. Bedeutsamerweise war der heterotypische BA.1-Booster-Impfstoff wirksamer beim Erhöhen der neutralisierenden Titer als der WT-Impfstoff-Booster.

Schlussfolgerungen

Die aktuelle Studie hat mehreren Berichten zufolge beobachtet, dass Antikörper mit der Zeit abnehmen. Die Autoren stellten fest, dass variantenspezifische LNP-mRNA-Impfstoffe in unterschiedlichem Maße Vorteile gegenüber WT-LNP-mRNA-Kandidaten zeigten. Der BA.1 LNP-mRNA-Impfstoff verstärkte signifikant die Immunantwort gegen Delta- und Omicron-Varianten bei Mäusen, die mit WT-Impfstoff (in der Primärserie) geimpft wurden. Die Vorteile heterotypischer Impfungen (WT- und variantenspezifische Impfstoffe) sind bemerkenswert.

Diese Ergebnisse zeigten, dass der WT-Impfstoff in der Primärserie und der heterotypische BA.1-spezifische Impfstoff in der Ergänzungsserie eine starke Immunität gegen die Omicron BA.2-Variante bieten könnten.

* Wichtiger Hinweis

bioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die nicht von Experten begutachtet sind und daher nicht als endgültige, richtungsweisende klinische Praxis/Gesundheitsverhalten betrachtet oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

Zeitschriftenreferenz:

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