Wie neue Einblicke in Brustkrebs mit ESR1-Mutation zu neuartigen Therapiezielen führen können

In diesem Interview sprechen wir mit Steffi Oesterreich, PH.D., von der University of Pittsburgh, darüber, wie neue Erkenntnisse über eine Genmutation, die bei 20-30 % der Brustkrebsrezidive vorhanden ist, einen Silberstreif am Horizont haben und zu neuen Behandlungsmöglichkeiten führen können .

Können Sie sich bitte vorstellen, uns etwas über Ihren Hintergrund in der Onkologie erzählen und was Ihre neueste Forschung inspiriert hat?

Ich bin der Shear Family Foundation Chair in Breast Cancer Research und Professor für Pharmakologie an der University of Pittsburgh und Co-Leiter des Cancer Biology Program am UPMC Hillman Cancer Center. Ich bin auch Co-Leiterin des Women’s Cancer Research Center, einer Zusammenarbeit zwischen UPMC HCC und dem Magee Women’s Research Institute.

Ich erhielt meinen Ph.D. in Berlin, Deutschland, und betreiben seitdem translationale Brustkrebsforschung. Ich begann meine unabhängige Forschungskarriere am UTHSC in San Antonio, TX, setzte sie am BCM in Houston, TX, fort und bin seit 2010 in Pittsburgh.

Ich leite gemeinsam mit Dr. Adrian Lee, ebenfalls Professor an der University of Pittsburgh und Direktor des Institute of Precision Medicine, und wir untersuchen seit vielen Jahren die endokrine Resistenz bei Brustkrebs. In den letzten Jahren haben eine Reihe von Gruppen, einschließlich unserer, gezeigt, dass Mutationen im Östrogenrezeptor eine Resistenz gegen viele Formen der endokrinen Therapie verursachen. Angesichts der Prävalenz von Östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs sind wir inspiriert, unsere Forschungsbemühungen auf diesem Gebiet auszuweiten.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation wird jährlich bei 2,3 Millionen Frauen Brustkrebs diagnostiziert, und im gleichen Zeitraum werden weltweit 685.000 Todesfälle durch die Krankheit verursacht. Damit ist Brustkrebs die weltweit häufigste Krebsart. Wo stehen wir derzeit in Bezug auf die erfolgreiche Diagnose und Behandlung von Brustkrebs?

Sowohl in der Diagnose als auch in der Behandlung von Brustkrebs wurden enorme Fortschritte erzielt. Für die Diagnose können wir jetzt molekulare Tests verwenden, um das Ansprechen auf verschiedene Behandlungen vorherzusagen, und dies hat den Einsatz von Chemotherapie erheblich reduziert. Die Zeit der Präzisionsmedizin ist gekommen, obwohl wir es definitiv noch besser machen können. Es gibt große Anstrengungen, Flüssigbiopsien, dh Blut, zu verwenden, um das Ansprechen auf die Behandlung durch die Analyse von zirkulierender freier Tumor-DNA und zirkulierenden Tumorzellen zu überwachen. Und was die Behandlung betrifft, so gab es eine Explosion neuer Ansätze, insbesondere im Bereich der sogenannten Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs), die eine enorme Wirksamkeit gezeigt haben, insbesondere bei Her2-positivem Brustkrebs.

Bildnachweis: Gorodenkoff / Shutterstock

Viele Todesfälle im Zusammenhang mit Brustkrebs treten aufgrund von Mutationen in Östrogenrezeptorgenen auf, wobei etwa zwei Drittel der Tumore Östrogenrezeptorgene exprimieren. Können Sie erklären, was das bedeutet und wie Östrogenrezeptor-positive (ER+) Tumore behandelt werden können?

Etwa zwei Drittel aller Brusttumore exprimieren den Östrogenrezeptor (ER), den Rezeptor für das Hormon Östrogen. Es fördert das Wachstum von Tumorzellen, aber glücklicherweise haben wir mehrere therapeutische Ansätze mit hoher Wirksamkeit, die auf ER abzielen. Dazu gehören Aromatasehemmer, die den Östrogenspiegel senken, und Tamoxifen, das verhindert, dass endogenes Östrogen an den Rezeptor bindet und ihn aktiviert.

Dank dieser Therapien wird die Mehrheit der Patientinnen mit ER + Brustkrebs geheilt. Leider sprechen die Tumore in einigen Fällen nicht mehr auf endokrine Therapien an und die therapieresistenten Krebszellen beginnen, sich an anderen Stellen im Körper auszubreiten. Dies wird dann als Stadium-IV-Erkrankung oder metastasierender Brustkrebs bezeichnet. Wir und andere haben entdeckt, dass etwa ein Drittel dieser Tumore Mutationen in der DNA des Östrogenrezeptor-Gens namens ESR1 aufweisen.

Ihre erste Studie untersuchte Tumore, die das Östrogenrezeptorgen ESR1 mit einer Mutation an einem von mehreren „Hotspots“ im genetischen Code beherbergen, und weitere Forschungen bestätigten, dass Hotspot-Mutationen nicht nur die Resistenz gegen eine Hormontherapie fördern, sondern auch die Metastasierung fördern. Können Sie die Ergebnisse dieser ersten Studien erklären und was diese Mutationen für die Krebsprognose von Patienten mit solchen Tumoren bedeuten?

Es gibt eine Reihe von Regionen im genetischen Code des ESR1-Gens, das am häufigsten mutiert ist, sogenannte „Hotspot“-Mutationen (Y537S und D538G). Wir haben gezeigt, dass Brusttumore mit solchen Hotspot-Mutationen nicht nur resistent gegen endokrine Therapien werden, sondern auch eine erhöhte Fähigkeit zur Metastasierung zeigen. Mehrere Studien haben insgesamt gezeigt, dass solche Tumore aggressiver sind und Patienten leider unter schlechteren Ergebnissen im metastasierten Setting leiden.

Die Ergebnisse der ersten Forschung lieferten ein tieferes Verständnis dafür, wie Mutationen zum Fortschreiten der Krankheit beitragen, und obwohl die Ergebnisse schlechte Nachrichten für die Krebsprognose sind, könnten uns die Ergebnisse auch zu neuen Behandlungsmöglichkeiten führen. Warum ist das so?

Unter Verwendung von Labormodellen und klinischen Proben, die die ESR1-Mutationen enthalten, konnten wir Mechanismen identifizieren, die die verstärkten metastatischen Phänotypen antreiben, die wir in den Tumoren beobachteten. Ein Beispiel ist die Aktivierung des Wnt-Signalwegs, der potenziell durch Medikamente blockiert werden könnte, die sich in der klinischen Entwicklung befinden. Obwohl zusätzliche Studien erforderlich sind, glauben wir, dass unsere Ergebnisse einige neue Möglichkeiten für das Targeting von Brusttumoren mit ER-Mutation aufgedeckt haben.

Ihre jüngste Studie hat herausgefunden, dass Tumore mit ESR1 Mutationen hatten auch eine hohe Ausprägung sogenannter basaler Merkmale. Wie wurde diese Forschung durchgeführt und warum machen basale Merkmale Krebs aggressiv und schwierig zu behandeln?

Mithilfe von Sequenzierungsansätzen identifizierten wir die Expression von Genen in ESR1-mutierten Tumoren, die charakteristisch für sogenannte Basaltumoren sind, einschließlich einiger Keratin-Gene. Basale Tumoren sind im Allgemeinen aggressiver als ER + luminale Tumoren, und dies liegt an mehr Genmutationen, einer erhöhten Expression von Genen, die Tumorwachstum und Metastasen fördern, und einer verbesserten Plastizität und Anpassungsfähigkeit, die es Tumoren ermöglicht, die Therapie zu überleben.

Diese Studie bot auch einen Silberstreif am Horizont, da festgestellt wurde, dass mutierte Tumore eine hohe Expression von Genen aufweisen, die mit der Tumorinfiltration durch Makrophagen in Verbindung stehen. Was bedeutet das und wie könnten diese Erkenntnisse möglicherweise bei der Behandlung von Patienten mit ESR1 helfen? mutierter Brustkrebs?

Wir beobachteten eine erhöhte Expression von Genen, die eine erhöhte Infiltration einer einzigartigen Gruppe von Immunzellen widerspiegeln, die als Makrophagen bezeichnet werden und weiße Blutkörperchen sind. Sie sind vor allem für ihre Fähigkeit bekannt, Krankheitserreger zu fressen. Makrophagen sind eine Familie sehr unterschiedlicher Zellen, und sie reichen von pro- bis anti-tumorigenen. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass pro-tumorigene Makrophagen als eine Form der Immuntherapie gezielt angegriffen werden können.

Bildnachweis: ST.art/Shutterstock

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Mit Blick auf die Zukunft, wie glauben Sie, wie die Bestätigung der Immuninfiltration in ESR1-mutierten Tumoren die Behandlung von Brustkrebs verbessern könnte?

Es besteht die Hoffnung, dass Medikamente, die die Aktivität von pro-tumorigenen Makrophagen hemmen, bei Patientinnen mit Brusttumoren mit ER-Mutation wirksam sein könnten. Es sind jedoch zusätzliche präklinische Studien erforderlich, gefolgt von klinischen Studien, um diese Hypothese zu testen.

Wie geht es für Sie und Ihre Forschung weiter?

Wir glauben, dass eine der wichtigsten Fragen die Behandlung von Patienten mit ER-mutierten Tumoren ist. Wir haben einige Signalwege identifiziert, die in diesen Tumoren hyperaktiviert sind, und es ist nun entscheidend zu entschlüsseln, ob diese Signalwege medikamentöse Abhängigkeiten liefern, dh ob die Blockade ihrer Aktivitäten zum Zelltod führt. Wir sind auch fasziniert von dem Potenzial, immuntherapeutische Ansätze für ER + -Tumoren zu entwickeln, eine Unterart, die allgemein als „kalt“ gilt, also keine Infiltration durch Immunzellen aufweist.

Wir untersuchen auch ER-Fusionsgene, bei denen das ER-Gen halbiert und mit einem anderen Gen auf einem anderen Chromosom fusioniert wird. Daraus resultieren wiederum Resistenzen gegen die endokrine Therapie und Metastasen. Wir verstehen weniger über ER-Fusionsgene im Vergleich zu den „Hotspot“-Punktmutationen. Wir glauben, dass ihre Rolle derzeit teilweise aufgrund technischer Herausforderungen bei ihrer Erkennung unterschätzt wird.

Weitere Schwerpunkte in unserem Labor sind invasiver lobulärer Brustkrebs und Brustkrebsmetastasen, die außerhalb von ER-Mutationen entstehen.

Wo finden Leser weitere Informationen?

Unsere Labor-Website enthält zusätzliche Informationen zu unserer Forschung: https://leeoesterreich.org/

Über Steffi Oesterreich

Ich bin der Shear Family Foundation Chair in Breast Cancer Research und Professor für Pharmakologie an der University of Pittsburgh und Co-Leiter des Cancer Biology Program am UPMC Hillman Cancer Center. Ich bin auch Co-Leiterin des Women’s Cancer Research Center, einer Zusammenarbeit zwischen UPMC HCC und dem Magee Women’s Research Institute.

Ich erhielt meinen Ph.D. 1992 in Berlin, Deutschland, und betreiben seitdem translationale Brustkrebsforschung. Ich begann meine unabhängige Forschungskarriere am UTHSC in San Antonio, TX, setzte sie am BCM in Houston, TX, fort und bin seit 2010 in Pittsburgh.

Ich bin ein Grundlagenwissenschaftler, der eine Karriere aufgebaut hat, die sich der Brustkrebsforschung widmet und Mechanismen der Onkogenese, des Krankheitsverlaufs und der Therapieresistenz definiert. Um die größtmöglichen Fortschritte beim Verständnis dieser Mechanismen zu erzielen, strebe ich eine breite Zusammenarbeit an und freue mich auf die Zusammenarbeit mit transdisziplinären Teams, darunter medizinische Onkologen, Chirurgen, Biostatistiker, Pathologen und Experten für Systembiologie.

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