Wie SARS-CoV-2 die Nieren schädigt

Nierenkomplikationen gehören zu den häufigsten und schwerwiegendsten Symptomen im Zusammenhang mit Covid-19. Schätzungen zufolge erleiden 30 % der Menschen, die wegen einer schweren Infektion ins Krankenhaus eingeliefert werden, und 50 % derjenigen, die später auf Intensivstationen eingeliefert werden, eine Nierenschädigung. Selbst zuvor gesunde Menschen mit leichten Infektionen können später Anzeichen einer Nierenschädigung zeigen, die sich durch erhöhte Proteinwerte im Urin und im Blut zeigen. Trotz einer erhöhten Prävalenz von Nierenkomplikationen ging die Rate der Organtransplantationen in den ersten Monaten der Pandemie aufgrund verstärkter Vorsichtsmaßnahmen zur Gewährleistung der Gesundheit der gespendeten Nieren deutlich zurück. Jetzt, da sich die Transplantationsraten erholt haben, müssen jedoch immer noch die lang anhaltenden Folgen der durch Covid-19 verursachten Nierenschäden und die mögliche Belastung, die sie für unsere bereits geschwächten Gesundheitssysteme bedeuten werden, berücksichtigt werden.

Dank a Kürzlich durchgeführte Studie von der Duke University sind wir jetzt näher dran zu verstehen, wie und warum SARS-CoV-2 die Nierenfunktion stört. Kalejaiye et al. fanden heraus, dass eine bestimmte Gruppe von Zellen in den Nieren, die sogenannten Podozyten, besonders anfällig für Infektionen sind. Eine Verletzung dieser Zellen kann zu erheblichen Organschäden führen. Dies ähnelt einem ähnlichen Schadensmuster, das bereits in einer anderen kritischen unterstützenden Zelle identifiziert wurde: Herzperizyten. Wie wir in a besprochen haben vorherige Geschichte, Die Exposition gegenüber SARS-CoV-2 kann diese endothelialen Herzzellen „klebrig“ und anfällig für Gerinnung machen, wodurch das gesamte Herz-Kreislauf-System einem Risiko schwerer Komplikationen ausgesetzt wird. In ähnlicher Weise stört eine virale Schädigung der Podozyten die Fähigkeit der Niere, Abfallstoffe und Giftstoffe aus dem Körper zu entfernen, was unbehandelt den gesamten Körper gefährden könnte. In diesem ersten Teil einer zweiteiligen Serie werden wir die Folgen einer Virusinfektion in den Nieren untersuchen.

Normale Funktion der Nieren

In jeder der Nieren befindet sich ein ausgedehntes Netzwerk von Kapillaren, das als Glomerulus bezeichnet wird. Dies ist die primäre Stelle zum Filtern von Toxinen und Abfallstoffen aus dem Blut, die später durch den Urin freigesetzt werden. Wie in der Abbildung unten dargestellt, bildet eine Schicht kapillarer Blutzellen eine Barriere zwischen zirkulierenden Blutzellen und den inneren Strukturen der Niere. Kleine Poren durch diese Blutgefäße lassen Partikel aus dem Blut durch die glomeruläre Barriere und in die Nierenhöhlen gelangen.

Nur kleine, in Wasser gelöste Partikel können durch die porösen Blutgefäße der Niere und durch die dreischichtige glomeruläre Barriere filtrieren. Eine Reihe von Podozytenzellen auf der anderen Seite der Barriere filtert die Lösung auf Wasserbasis weiter. Diese Zellen haben ihren Namen („podo“ bedeutet Fuß) und haben lange fußähnliche Vorsprünge, die sich um die glomeruläre Barriere wickeln. Kleine Proteine, sogenannte Nephrine, trennen einzelne fußähnliche Vorsprünge, damit das gefilterte Wasser passieren kann.

Wenn die Nieren einem bakteriellen oder viralen Angriff ausgesetzt sind, beginnen die Podozyten, ihre Fußfortsätze zurückzuziehen. Dadurch können erhöhte Mengen an Proteinen in den Urin gelangen und signalisieren, dass lebenswichtige Nährstoffe verloren gehen. Länger andauernde Infektionen können Podozytenzellen zunehmend schädigen und dazu führen, dass sie sich von der glomerulären Barriere lösen. Der Verlust dieser unterstützenden Zellen beeinträchtigt die Fähigkeit der Nieren, Blut zu filtern, was zu Organversagen führen kann.

Als Schutzmaßnahme können Podozyten jedoch regeneriert werden, um weiteren Nierenschäden vorzubeugen. Stammzellen, insbesondere solche im Knochenmark, liefern eine praktisch unbegrenzte Quelle regenerativer Zellen. Wenn einzelne Zellen verletzt werden, können sich Stammzellen in fast jeden Zelltyp verwandeln, einschließlich Nierenpodozyten. Dadurch können die Nieren schweren Schäden widerstehen, insbesondere wenn sie Giftstoffen durch Alkohol und Drogen ausgesetzt sind.

Auswirkungen von Covid-19 auf Nierenzellen

Die Exposition gegenüber SARS-CoV-2 kann die Nieren als Folge robuster Entzündungsreaktionen auf Infektionen in anderen Körperteilen sowie durch direkte Infektion überfordern. Die Nieren sind tatsächlich ein direktes Ziel für Virusinfektionen. Der Schaden kann in einigen Fällen schwerwiegend sein, da er die Regeneration neuer Podozyten stört.

Wie kann ein durch SARS-CoV-2 verursachter Nierenschaden so schwerwiegend sein? Angesichts ihrer Anfälligkeit für Infektionen ist es wahrscheinlich, dass Podozytenverletzungen einem Großteil der Nierenschäden zugrunde liegen. Doch um diese Frage zu beantworten, haben Kalejaiye et al. benötigt, um ein Zellmodell zu finden, das dem Aussehen und der Funktion von Nierenpodozyten sehr ähnlich ist. Anstatt Tiermodelle zu verwenden, richteten sie ihre Aufmerksamkeit auf menschliche Stammzellen.

Obwohl menschliche Stammzellen seit Jahren erfolgreich zur Modellierung verschiedener Krankheiten verwendet werden, haben Forscher erst kürzlich herausgefunden, wie Podozytenmodelle zur Untersuchung von Nierenschäden erstellt werden können. Der Prozess der Generierung dieser Zellen nutzt die natürliche Fähigkeit von Stammzellen, sich in jeden Zelltyp zu verwandeln. Für diese Untersuchung haben Kalejaiye et al. erhielten menschliche induzierte pluripotente Stammzellen (hiPS), die aus Haut- und Blutzellproben stammten und so umprogrammiert wurden, dass sie wie embryonale Stammzellen aussehen und funktionieren. Diese Zellen wurden dann Wachstumsfaktoren ausgesetzt, die ihre Entwicklung zu reifen Zellen erleichterten. Nach einigen Tagen traten die Stammzellen in die Entwicklungsstadien des Mesoderms und des Mesoderms ein. In diesem Stadium können sich Zellen zu jeder Art von innerem Gewebe entwickeln. Um sie dazu zu bringen, Nierenpodozyten zu werden, haben Kalejaiye et al. fügte andere podozytenspezifische Wachstumsfaktoren hinzu, als die Stammzellen das intermediäre Mesodermstadium erreichten. Eine Abbildung dieses Prozesses ist unten gezeigt. Sobald diese im Labor synthetisierten Podozyten ausgereift waren, waren die Forscher bereit, mit ihren Experimenten zu beginnen

Zunächst haben Kalejaiye et al. wollten bestimmen, wie anfällig Nieren-Podozyten für das SARS-CoV-2-Spike-Oberflächenprotein sind, das verwendet wird, um viralen Eintritt zu erlangen. Anstatt die Zellen dem lebenden Virus auszusetzen, verwendeten sie stattdessen ein Pseudovirus, das das virale S-Protein stark exprimierte. Jeden Tag, an dem die Podozyten diesem Pseudovirus ausgesetzt waren, erfuhren sie einen exponentiellen Anstieg der Anzahl viraler RNA, was bestätigte, dass das virale S-Protein in diese Zellen eingedrungen war.

Wie ist dies im Vergleich zum lebenden SARS-CoV-2-Virus? Die Podozyten waren genauso anfällig für Infektionen, wenn sie dem lebenden Virus ausgesetzt waren, wie sie es mit dem Pseudovirus waren. Selbst wenn sie sehr geringen Mengen des Virus ausgesetzt waren, zeigten Kalejaiye et al. eine hohe Menge an intrazellulärer und extrazellulärer viraler RNA gemessen. Sie fanden heraus, dass je länger die Zellen dem Virus ausgesetzt waren, desto weniger virale RNA wurde nachgewiesen. Dies bedeutete nicht unbedingt, dass die Infektion abgeheilt war. Vielmehr haben Kalejaiye et al. spekulierten, dass die Schwere der Infektion Apoptose und Nekroptose auslöste, beides entzündliche Reaktionen, die den Zelltod vermitteln. Frühere Studien haben gezeigt, dass ein ähnlicher Effekt eintritt, wenn Lungenzellen mit SARS-CoV-2 infiziert sind.

Bevor SARS-CoV-2 ihren Tod herbeiführt, verändert es die Expression spezifischer Gene, die mit schweren Podozytenschäden verbunden sind. Kalejaiye et al. beobachteten beispielsweise eine signifikante Zunahme kompensatorischer Gene, die normalerweise zur Wiederherstellung und Unterstützung der Podozytenfunktion beitragen. Obwohl die Hochregulierung dieser Gene es Podozyten ermöglicht, ihre fußähnlichen Fortsätze weiter zu verlängern, setzt dieser maladaptive Mechanismus auch einen größeren Teil der Zelloberfläche SARS-CoV-2 aus, wodurch die Zelle anfälliger für Infektionen wird.

Fazit

Nachdem die Nieren und insbesondere Podozytenzellen als anfällige Ziele für Covid-19 identifiziert wurden, besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuartiger Impfstoffe und antiviraler Behandlungen, die das Fortschreiten von Nierenkomplikationen und anderen damit verbundenen Verletzungen verhindern. Im nächsten Teil dieser Serie werden die Ergebnisse der Untersuchung von Kalejaiye et al. weiter diskutiert, die einen tieferen Blick darauf wirft, wie die Expression bestimmter Proteine ​​und Enzyme Podozyten besonders anfällig für Infektionen macht.

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