Wie wirken sich Mückenstiche auf die Immunität aus?

Moskitos sind seit Jahrhunderten ein Fluch für die menschliche Gesundheit, wobei verschiedene Arten die Krankheitserreger in sich tragen, die Malaria, Filaria, Denguefieber und andere schwächende oder sogar potenziell tödliche Krankheiten verursachen.

Eine neue Preprint-Studie befasst sich mit den immunmodulatorischen Wirkungen von Mückenstichen Aedes aegypti als Modellart und der Mensch als Wirt.

Studien: Erstmalige Bewertung der kutanen angeborenen und adaptiven Immunmodulation durch Mückenstiche am Menschen. Bildquelle: Nechaevkon / Shutterstock

Einführung

Virusinfektionen, die von Moskitos übertragen werden, stehen weltweit im Mittelpunkt vieler Forschungen. Arboviren wie Dengue-, Gelbfieber-, Zika- und Chikungunya-Viren sind hinsichtlich ihrer Reichweite, klinischen Schwere und Mortalität bzw. Teratogenität von besonderer Bedeutung. All dies wird durch die Mückenart Aedes übertragen, die in tropischen und subtropischen Regionen in Hülle und Fülle vorkommt.

Gegenwärtig haben der Klimawandel und die Ausbreitung städtischer Zentren den Lebensraum dieser Arten vergrößert und auch die Größe der von diesen Mücken gefährdeten Population erhöht. Der Übertragungsmechanismus erfolgt über den Biss. Der infizierte Wirt überträgt das Virus zunächst auf die Mücke, wenn diese die Haut durchsticht, um eine Blutmahlzeit zu erhalten. Das Virus repliziert sich dann im Mitteldarm des Insekts, breitet sich über diese Zellen hinaus aus und erreicht die Speicheldrüsen.

Danach sticht die Mücke einen anderen potenziellen Wirt, um das Virus durch seinen Speichel zu übertragen. Der Speichel dieser blutsaugenden Kreaturen enthält viele bioaktive Inhaltsstoffe, darunter einige, die die Bildung von Blutgerinnseln verhindern, und andere, die das Wachstum neuer Blutgefäße fördern. Darüber hinaus haben einige immunmodulatorische Funktionen.

Im Laufe der Zeit führt die Exposition gegenüber Mückenspeichel mit wiederholten Stichen dieser Insekten zu einer Immunmodulation der antiviralen Reaktion, die in der Haut und in benachbarten Geweben auftritt. Das Ergebnis ist eine Unterbrechung der Entzündungswege, was die Rekrutierung anderer Immunzellen an die Bissstelle und eine verstärkte Autophagie erhöht. Neutrophile infiltrieren auch die entzündete Stelle.

Mögliche Folgen sind erhöhte Konzentrationen von Viruspartikeln im Blut oder eine Verzögerung ihres Auftretens nach Mückenstichen als Inokulationsweg im Vergleich zu anderen Wegen wie Nadeln oder Nicht-Vektor-Inokulation. Auch hier waren die Gehalte an viraler Nukleinsäure in Mausmodellen höher, wenn sowohl Mückenspeichel als auch Semliki-Forest-Virus inokuliert wurden.

Solche Tiere zeigten höhere Konzentrationen an virusgenetischem Material in der Haut, was auf eine stärkere Virusreplikation hindeutet; frühere Ausbreitung auf das Gehirn; und erhöhte Sterblichkeit; gegenüber Tieren, die nur mit dem Virus geimpft wurden. Der aktuelle Preprint, erhältlich auf der bioRxiv Ziel war es, die Auswirkungen von Mückenstichen auf die Immunantwort beim Menschen in einem Gebiet zu untersuchen, in dem diese Vektoren reichlich vorhanden sind, im Gegensatz zu Regionen, in denen Mückenstiche gelegentlich oder selten vorkommen.

Die Studie umfasste 30 gesunde Personen in einem Gebiet von Kambodscha, wo A. aegypti sind weit verbreitet. Die Forscher verglichen die Immunantworten vor und nach den Bissen anhand von Hautbiopsien, um wichtige Gene und Zelltypen zu identifizieren, die zu verschiedenen Zeitpunkten nach dem Biss an diesen Phänomenen beteiligt sind.

Ergebnisse

Die Ergebnisse zeigten, dass die Haut nach Mückenstichen signifikante klinische Veränderungen erfuhr, hauptsächlich Rötungen und Schwellungen an der Stelle. Die durchschnittliche Größe der Quaddel betrug nach 15 Minuten ~ 5 mm und ging nach 48 Stunden auf die Hälfte zurück. An diesem Punkt wurden Immunzellen auf die Haut rekrutiert.

Gleichzeitig zeigten mehrere Gene eine Hoch- und eine Herunterregulierung, wobei das Muster je nach Zeitdauer seit dem Biss variierte, sich jedoch nicht sehr von Person zu Person unterschied. Die Veränderungen erreichten nach 48 Stunden ihren Höhepunkt, wobei über 470 Gene eine erhöhte Expression zeigten und ~ 30 herunterreguliert waren. Insgesamt wurden > 700 Gene hochreguliert.

Die mit diesen Genveränderungen verbundenen Veränderungen hatten hauptsächlich mit entzündlichen Veränderungen wie Neutrophilen-Degranulation und Gamma-Interferon-Signalisierung sowie Interleukin (IL) -4- und IL-13-Signalisierung in einem frühen Stadium zu tun. Beginnend vier Stunden nach dem Biss dauerten diese bis 48 Stunden.

Nach 4 Stunden brach die extrazelluläre Matrix zusammen, während in späteren Stadien, nach 48 Stunden, adaptive Immunantworten vorhanden waren. Auf die Rekrutierung von Neutrophilen in einem frühen Stadium der Reaktion folgten Typ-1- und Typ-2-T-Helferzellen (Th1- und Th2-Zellen) und regulatorische Wege.

Zu den Top-Genen, die früh hochreguliert werden sollten, gehörten KRT6C, CXCL8, TNIP3, IL-20 und IL-1B. Diese haben mit Keratinisierung, Rekrutierung von Neutrophilen, Hemmung der NF-kappa-B-Aktivierung, Keratinozytenproliferation und -differenzierung bzw. Entzündung zu tun. Alle wurden um das 50- bis 80-fache erhöht.

Zu diesem Zeitpunkt waren M2-Makrophagen und dendritische Zellen (DCs) erhöht, während natürliche Killerzellen (NK) verringert waren, was die angeborene Immunantwort signalisiert.

Nach 48 Stunden waren die am stärksten hochregulierten Gene KRT6C, DEFB4A, GZMB, TCL1A und CCL18, die Keratinisierung, antimikrobielles Peptid, Granzym B, T- und B-Zellproliferation bzw. Th2-Zellreaktionen darstellen. An diesem Punkt wurden die T-Zellen in der Haut verändert, wobei mehr aktivierte oder erschöpfte CD8 + -T-Zellen beobachtet wurden. Außerdem wurden CD4 + T-Zellen in Richtung eines Th2/Th17-Profils polarisiert.

Der Speichel dieser Mücke schien die entzündliche Zytokinreaktion in der Haut zu dämpfen.

Auswirkungen

Die Ergebnisse dieser Studie umfassen die groben Auswirkungen verschiedener Faktoren, die mit Mückenstichen einhergehen, einschließlich der Exposition gegenüber menschlichem Speichel sowie der Inokulation von Mücken- und menschlichen Hautmikrobiota in die Einstichstelle. Die lokale Reaktion, bestehend aus einer Quaddel und einem Aufflammen, wurde 15 Minuten nach dem Biss beobachtet.

Die meisten Änderungen wurden jedoch nach diesem Zeitpunkt beobachtet. Die beobachtete Vasodilatation, Flüssigkeitsansammlung und das Infiltrat von Neutrophilen könnten das Ergebnis der Histaminfreisetzung aus kutanen Mastzellen sein, die durch den Mückenstich aktiviert wurden. Im Laufe der Zeit brach die extrazelluläre Matrix zusammen und Immunzellen strömten ein, beobachtbar nach 4 Stunden.

Zusammen mit Genen, die diese Prozesse regulieren, wurden andere entzündungsassoziierte Gene nach 48 Stunden hochreguliert. Die Entzündung könnte durch die gerinnungshemmenden Proteine ​​im Mückenspeichel gefördert werden, die auch die Gefäßfunktion stören und eine Infektion durch das Arbovirus fördern könnten. Die erhöhte Bewegung von weißen Blutkörperchen könnte auch anfälligere Zellen für die Stelle der viralen Inokulation präsentieren.

Dies könnte auch die virale Replikation fördern, zumal diese Zellen Arboviren das Eindringen und die Infektion ermöglichen, obwohl sie als erste Verteidigungslinie dienen. Der starke Einfluss auf den Einstrom von Neutrophilen an der Bissstelle wird früh erkannt und ist auf die Speichelproteine ​​NeSt1 und AgBr1 zurückzuführen, die eine Zunahme vieler Chemokine induzieren, die Neutrophile anziehen und Angiogenese induzieren.

Mit dem Wechsel von der angeborenen zur adaptiven Immunität entstand eine T-Zell-Antwort, die 4 Stunden nach dem Biss beobachtbar war. Die Hochregulierung des Th2-Signalwegs weist auf eine allergische Entzündungsreaktion auf den Biss hin. Dies wurde jedoch auch von den CD4+ T-Zellen reguliert, wodurch übermäßige Entzündungen und Hautschäden vermieden wurden, insbesondere bei wiederholter Exposition gegenüber den Stichen.

Ein besonderer Befund war hier die Hochregulierung des DC-Antigen-2 CLEC4C nach 48 Stunden, was wahrscheinlich zu einer Hemmung des NF-κB-Signalwegs führt und somit die TRAIL-vermittelte zytotoxische Aktivität blockiert. Dies könnte Personen, die wiederholt gebissen werden, von denen unterscheiden, die selten ausgesetzt sind.

Laut den Autoren „Die Immuntoleranz der Haut gegenüber ständiger Mückenexposition kann auch die reduzierende Wirkung von SGE auf die Zytokinproduktion erklären.“

Das hohe Maß an DEFB4A-Expression weist auch auf die Rolle hin, die dieses antimikrobielle Peptid bei Entzündungen nach dem Mückenstich spielt, indem es die Rekrutierung von Gedächtnis-T-Zellen, Neutrophilen, Mastzellen und unreifen DCs vermittelt.

Diese neu identifizierten Gene, Zelltypen und Prozesse der menschlichen kutanen Immunität können bei der Entwicklung neuartiger Therapeutika und vektorgerichteter Impfstoffkandidaten genutzt werden. Solche neuen erregeragnostischen Strategien haben in den letzten Jahren vielversprechende Ergebnisse gezeigt, von Vektorimpfungen auf Speichelbasis bis hin zu topischen antiviralen Anwendungen nach dem Biss.“, erklärten die Forscher.

* Wichtiger Hinweis

BioRxiv veröffentlicht vorläufige wissenschaftliche Berichte, die keinem Peer-Review unterzogen wurden und daher nicht als schlüssig angesehen werden sollten, die klinische Praxis / gesundheitsbezogenes Verhalten leiten oder als etablierte Informationen behandelt werden sollten.

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