Wissenschaftler beleuchten den Mechanismus des gemeinen Dru

NEW YORK, NY (27. April 2022) – Etwa ein Drittel aller von der US-amerikanischen Food and Drug Administration zugelassenen Medikamente zielen auf eine große Familie von Biomolekülen ab, die als G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) bekannt sind und deren Aufgabe es ist, zelluläre Reaktionen auszulösen auf extrazelluläre Reize. Mehr als 800 verschiedene Arten von GPCRs existieren im menschlichen Körper und spielen eine Rolle in der Pathobiologie und Behandlung unzähliger Erkrankungen, darunter Krebs, Typ-2-Diabetes, Fettleibigkeit, Schlafstörungen, Schizophrenie und Depression.

Jetzt hat ein interdisziplinäres Forscherteam neue Einblicke in die Funktionsweise von GPCRs gewonnen, ein Schritt in Richtung der Entwicklung verbesserter Medikamente mit weniger Nebenwirkungen.

„Arzneimittel, die auf GPCRs abzielen, werden zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen in der Medizin eingesetzt – Herzerkrankungen, Lungenerkrankungen, Schlaf- und neuropsychiatrische Störungen – und GPCRs sind auch für Geruch, Geschmack und Sehvermögen verantwortlich“, sagt der leitende Autor. Jonathan A. JavitchMD, PhD, Lieber Professor of Experimental Therapeutics in Psychiatry am Vagelos College of Physicians and Surgeons der Columbia University und Leiter der Molekulartherapie am New York State Psychiatric Institute.

Aber wie viele Therapeutika haben Medikamente, die auf GPCRs abzielen, oft Nebenwirkungen, von denen einige schwerwiegend sein können. Beispielsweise sind Medikamente, die auf eine Gruppe von GPCRs, sogenannte Opioidrezeptoren, abzielen, sehr wirksam bei der Behandlung von Schmerzen, haben aber auch gefährliche Nebenwirkungen wie Atemnot und Verstopfung. Derzeit sind diese Verbindungen nicht in der Lage, den schmerzlindernden Signalweg anzusteuern, ohne auch die Atmungs- und Darmwege zu aktivieren.

„In unserer Studie verwenden wir eine Methodik, die es uns ermöglicht, in beispiellosem Detail zu untersuchen, wie medikamentenstimulierte GPCRs β-Arrestin aktivieren, ein Protein, das sowohl an der Terminierung einiger Signale als auch an der Vermittlung anderer beteiligt ist“, sagt er. Wesley B. AsherDr.

Die Studie, veröffentlicht am 27. April in der Zeitschrift Zelle, umfasste die Verwendung einer hochmodernen Technik namens Einzelmolekül-Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfer (smFRET)-Bildgebung. Die Technik, weiterentwickelt von Co-Senior-Autor Scott C. Blanchard, promoviert, aus St. Jude Children’s Research Hospital, erfasst Bewegungen innerhalb einzelner Proteinsysteme in beispielloser Detailtreue. Da die Methode strukturelle Veränderungen einzelner Proteine ​​in Echtzeit visualisiert, ermöglicht sie Erkenntnisse, die andere traditionelle Ansätze liefern, die eine große Anzahl von Proteinen in einer Probe mitteln.

Mit smFRET beschloss das Team, den beta-adrenergen Rezeptor zu untersuchen – einen GPCR-Prototyp, der für viele verschiedene Bereiche der Biologie von großer Bedeutung ist. Die Bindung von Medikamenten oder körpereigenen Hormonen an beta-adrenerge Rezeptoren oder andere GCPRs auf der Außenmembran der Zelle führt zu Signalen im Inneren der Zelle, die durch die Aktivierung von G-Proteinen vermittelt werden. Aber die Bindung eines anderen Proteintyps, β-Arrestine, beendet diese Signalübertragung und kann andere – erwünschte oder unerwünschte – nachgeschaltete Signalwege aktivieren.

Durch die Beobachtung des Prozesses der β-Arrestin-Aktivierung durch einen beta-adrenergen Rezeptor deckten die Forscher neue Details darüber auf, wie β-Arrestine mit GPCRs interagieren und durch diese aktiviert werden, Prozesse, die die Aufhebung der Autoinhibition beider Proteine ​​erfordern.

Die Ergebnisse könnten letztendlich dazu beitragen, verbesserte Medikamente zu identifizieren, die durch Modulation der Bindung und / oder Aktivierung von β-Arrestin an GPCRs bestimmte Signalwege beeinflussen und andere nicht.

Die Ergebnisse der Studie unterstützen auch die „Barcode-Hypothese“, die besagt, dass unterschiedliche Phosphorylierungsmuster oder „Barcodes“ innerhalb von Rezeptoren zu unterschiedlichen Mustern der β-Arrestin-Aktivierung führen können, was wiederum die Ergebnisse der nachgeschalteten Signalübertragung diktiert.

Wissenschaftler hoffen, dass ein besseres Verständnis der Beziehung zwischen Rezeptor-„Barcodes“ und der β-Arrestin-Aktivierung wichtige Erkenntnisse darüber liefern kann, wie bestimmte nachgeschaltete Wege, aber nicht andere, angegriffen werden.

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Das Papier mit dem Titel „GPCR-vermittelte Beta-Arrestin-Aktivierung, deconvoluted mit Einzelmolekül-Präzision“wurde online am 27. April in der Zeitschrift Cell veröffentlicht.

Die Autoren sind Wesley B. Asher (Columbia and New York State Psychiatric Institute), Daniel S. Terry (St. Jude’s), G. Glenn A. Gregorio (Weill Cornell Medicine), Alem W. Kahsai (Duke University und Howard Hughes Medical). Institute), Alessandro Borgia (St. Jude’s), Bing Xie (National Institute on Drug Abuse), Arnab Modak (St. Jude’s), Ying Zhu (Columbia und NYSPI), Wonjo Jang (Augusta University), Alekhya Govindaraju (NYSPI and University ) of California, Berkeley), Li-Yin Huang (Duke und HHMI), Asuka Inoue (Tohoku University, Japan), Nevin A Lambert (Augusta University), Vsevolod V. Gurevich (Vanderbilt University), Lei Shi (National Institute on Drug Missbrauch), Robert J. Lefkowitz (Duke und HHMI), Scott C. Blanchard (St. Jude’s und Weill Cornell Medicine) und Jonathan A. Javitch (Columbia und NYSPI).

Die Forschung wurde vom NIH finanziert (Grants R21NS102694, R01MH054137, R01HL016037, R35GM122491, R01GM130142); Hope Depression Research Foundation; Brain and Behavior Research Foundation NARSAD Young Investigator Award; National Institute on Drug Abuse Intramural Research Program (Z1A DA000606); PhRMA-Stiftung; und das Single-Molecule Imaging Center am St. Jude Kinderforschungskrankenhaus. RJL ist ein HHMI-Ermittler. Diese Arbeit nutzte die Rechenressourcen des NIH HPC Biowulf-Clusters.

SCB hat eine Kapitalbeteiligung an Lumidyne Technologies. Die anderen Autoren haben keine konkurrierenden Interessen.

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