Wissenschaftler entdecken den Mechanismus hinter der chemisch induzierten Unterdrückung ängstlicher Erinnerungen

Newswise – Tragische Ereignisse wie Kriege, Hungersnöte, Erdbeben und Unfälle rufen in unserem Gehirn beängstigende Erinnerungen hervor. Diese Erinnerungen verfolgen uns auch noch nach dem eigentlichen Ereignis. Glücklicherweise konnten Forscher der Tokyo University of Science (TUS) kürzlich die verborgenen biochemischen Mechanismen verstehen, die an der selektiven Unterdrückung von Angsterinnerungen beteiligt sind, die als Angstauslöschung bezeichnet wird. Die Forscher, die zuvor mit der chemisch synthetisierten Verbindung „KNT-127“ das Aussterben der Angst bei Mäusen nachgewiesen hatten, haben nun den zugrunde liegenden Mechanismus der Wirkung dieser Verbindung identifiziert. Ihre Ergebnisse wurden kürzlich in veröffentlicht Grenzen in der Verhaltensneurowissenschaft.

Prof.. Akiyoshi Saitoh, Hauptautor der Studie und Professor an der TUS, sinniert, „Medikamente, die angstbedingte Krankheiten wie Angstzustände und posttraumatische Belastungsstörungen behandeln, müssen in der Lage sein, Angst zu beseitigen. Wir haben zuvor berichtet, dass KNT-127, ein selektiver Agonist des d-Opioidrezeptor oder DOP, erleichtert die kontextbezogene Angstlöschung bei Mäusen. Sein Wirkort im Gehirn und der zugrunde liegende molekulare Mechanismus blieben jedoch schwer fassbar. Wir haben daher Gehirnregionen und zelluläre Signalwege untersucht, von denen wir annahmen, dass sie die Wirkung von KNT-127 auf die Angstlöschung vermitteln würden.“

„Wir haben den molekularen Mechanismus der KNT-127-vermittelten Unterdrückung von Angsterinnerungen untersucht. Wir verabreichten KNT-127 bestimmten Gehirnregionen und identifizierten Gehirnregionen, die an der Förderung der Angstlöschung über die Aktivierung von Delta-Rezeptoren beteiligt sind. erläutert Dr. Daisuke Yamada, Co-Autor der Studie und Assistenzprofessor an der TUS.

Unter Verwendung eines Mausmodells führte das Forschungsteam einen Angstkonditionierungstest an Labormäusen durch. Während der Angstkonditionierung lernen Mäuse, einen besonders neutralen konditionierten Stimulus mit einem aversiven unkonditionierten Stimulus (z. B. einem leichten Elektroschock am Fuß) zu assoziieren und zeigen eine konditionierte Angstreaktion (z. B. Erstarren).

Nach der anfänglichen Angstkonditionierung wurden die Mäuse als Teil des Extinktionstrainings sechs Minuten lang erneut der Konditionierungskammer ausgesetzt. In der Zwischenzeit wurde das angstunterdrückende Therapeutikum „KNT-127“ 30 Minuten vor der erneuten Exposition in verschiedene Regionen des Gehirns mikroinjiziert. Die behandelten Gehirnregionen umfassten den basolateralen Kern der Amygdala (BLA), den Hippocampus (HPC) und die prälimbischen (PL) oder infralimbischen Subregionen (IL) des medialen präfrontalen Cortex. Am folgenden Tag wurden die behandelten Mäuse zum Testen des Gedächtnisses erneut sechs Minuten lang der Kammer ausgesetzt. Das angstunterdrückende „KNT-127“, das in BLA und IL, aber nicht in HPC oder PL infundiert wurde, reduzierte die Gefrierreaktion während der erneuten Exposition signifikant. Eine solche Wirkung wurde bei Mäusen, die keine KNT-127-Behandlung erhielten, nicht beobachtet, was das angstunterdrückende Potenzial dieser neuen Verbindung bestätigt.

Chemische Verbindungen, von denen bekannt ist, dass sie die Wirkung wichtiger intrazellulärer Signalwege wie PI3K / Akt- und MEK / ERK-Wege hemmen, kehrten die therapeutische Wirkung um, was auf die Schlüsselrolle dieser beiden Wege bei der Beeinflussung der KNT-127-vermittelten Angstlöschung hindeutet.

Die Erstautorin der Studie, Ayako Kawaminami, die derzeit an der TUS forscht, sagt „Der selektive DOP-Antagonist, den wir zur Vorbehandlung verwendeten, antagonisierte die Wirkung von KNT-127, das in BLA und IL verabreicht wurde. Ferner hob die lokale Verabreichung von MEK/ERK-Inhibitor in die BLA und von PI3K/Akt-Inhibitor in die IL die Wirkung von KNT-127 auf. Diese Ergebnisse weisen stark darauf hin, dass die Wirkung von KNT-127 durch die MEK/ERK-Signalübertragung in der BLA, durch die PI3K/Akt-Signalübertragung in der IL und durch DOPs in beiden Hirnregionen vermittelt wird. Wir konnten zeigen, dass DOPs über unterschiedliche Signalwege in BLA und IL eine Rolle bei der Angstlöschung spielen.“

Es wird angenommen, dass PTBS und Phobien durch unangemessene oder unzureichende Kontrolle von Angsterinnerungen verursacht werden. Derzeit werden Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und Benzodiazepine während der Therapie verschrieben. Viele Patienten ziehen jedoch keinen signifikanten therapeutischen Nutzen aus diesen Arzneimitteln. Daher besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung neuer Therapeutika, die einen anderen Wirkmechanismus haben als bestehende Medikamente.

DR. Hiroshi Nagase, Professor an der Universität Tsukuba und Mitautor der Studie, schlussfolgert: „Uns ist es gelungen, KNT-127 zu entwickeln, indem wir krampf- und katalepsieauslösende Aktionen erfolgreich getrennt haben, was bisher äußerst schwierig war. Unsere Ergebnisse werden nützliche und wichtige Informationen für die Entwicklung evidenzbasierter Therapeutika mit einem neuen Wirkmechanismus liefern, der auf CSR abzielt.“

Angst mit der richtigen Therapie zu bekämpfen, ist das Gebot der Stunde, da Angst und Stress weltweit zunehmen, und die Ergebnisse dieser Studie könnten uns dabei helfen, dieses Ziel zu erreichen. Wir drücken die Daumen.

Über die Tokyo University of Science

Die Tokyo University of Science (TUS) ist eine bekannte und angesehene Universität und die größte auf Naturwissenschaften spezialisierte private Forschungsuniversität in Japan mit vier Standorten im Zentrum Tokios und seinen Vororten sowie in Hokkaido. Die Universität wurde 1881 gegründet und hat kontinuierlich zur Entwicklung der Wissenschaft in Japan beigetragen, indem sie Forschern, Technikern und Pädagogen die Liebe zur Wissenschaft vermittelt hat.

Mit der Mission „Schaffung von Wissenschaft und Technologie für die harmonische Entwicklung von Natur, Mensch und Gesellschaft” hat die TUS ein breites Spektrum an Forschung von der Grundlagenforschung bis zur angewandten Wissenschaft durchgeführt. Die TUS hat einen multidisziplinären Forschungsansatz verfolgt und intensive Studien durchgeführt Einige der wichtigsten Bereiche von heute. Die TUS ist eine Meritokratie, in der die Besten der Wissenschaft anerkannt und gefördert werden. Sie ist die einzige private Universität in Japan, die einen Nobelpreisträger hervorgebracht hat, und die einzige private Universität in Asien, die Nobelpreisträger hervorgebracht hat naturwissenschaftliches Fachgebiet.

Webseite: https://www.tus.ac.jp/en/mediarelations/

Über Professor Akiyoshi Saitoh von der Tokyo University of Science

DR. Akiyoshi Saitoh ist Professor am Department of Pharmacy der Tokyo University of Science, Japan. Seine Forschungsarbeit konzentriert sich vor allem auf die Rolle der Amygdala im Nagetier-Angst-Extinktionsgedächtnis sowie auf die Entwicklung neuartiger Opioid-Delta-Rezeptor-Agonisten zur Bekämpfung von Depressionen und Angstzuständen. Prof.. Saitoh hat bisher über 100 begutachtete Artikel veröffentlicht. Er hat auch ein Patent zu seinem Kredit.

Informationen zur Finanzierung

Diese Studie wurde teilweise von der Cyclic Innovation for Clinical Empowerment der Japan Agency for Medical Research and Development (AMED) unter der Fördernummer JP17pc0101018 und der SENSHIN Medical Research Foundation an AS und den Grants-in-Aid for Scientific Research, KAKENHI, von unterstützt die Japan Society for the Promotion of Science (JSPS) (Grant-Nummer 17K10286 an AS und Grant-Nummer 20K06930 an DY).

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