Wissenschaftler implizieren nicht-kardiale Gene in con

Bild: Querschnitt durch ein embryonales Mausherz, das eine Fehlexpression der schweren Myosinkette (MYH11) der glatten Muskulatur in Kardiomyozyten (grün) zeigt. Zellkerne in blau dargestellt.
Aussicht das Meer

Bildnachweis: Frank Conlon Lab (UNC-Chapel Hill)

CHAPEL HILL, NC – Innerhalb embryonaler Zellen steuern spezifische Proteine ​​die Rate, mit der genetische Informationen von der DNA in die Boten-RNA transkribiert werden – ein entscheidender regulatorischer Schritt, bevor Proteine ​​gebildet werden. Dann entwickeln sich die Organe und funktionieren hoffentlich richtig. Diese spezifischen „regulatorischen“ Proteine ​​werden Transkriptionsfaktoren genannt und tun ihre Sache, indem sie genau zum richtigen Zeitpunkt an bestimmte DNA-Sequenzen binden.

Wissenschaftler wissen, dass Mutationen an drei kardialen Transkriptionsfaktoren – GATA4, NKX2-5 und TBX5 – zu einer Reihe angeborener Herzfehler führen. Forscher haben angenommen, dass die Unfähigkeit dieser mutierten Gene, Herzgene „einzuschalten“, zu Herzerkrankungen geführt hat.

Jetzt entdeckte das Labor von Frank Conlon, PhD, Professor für Biologie und Genetik an der University of North Carolina in Chapel Hill, dass mehr hinter der Geschichte steckt. Es betrifft nicht-kardiale Gene und beantwortet eine Frage, mit der Forscher seit Jahren zu kämpfen haben.

Abgesehen von den oben erwähnten Transkriptionsfaktoren hat frühere Forschung gezeigt, dass eine Proteinkomplex-Untereinheit namens CHD4 eine wichtige Rolle bei angeborenen Herzfehlern zu spielen scheint. Das Löschen führt in Tiermodellen zum Tod des Embryos. Mutationen daran verursachen große Probleme mit Proteinen, die an der Skelett- und Muskelentwicklung beteiligt sind.

Es stellt sich heraus, dass CHD4 für zahlreiche Entwicklungsereignisse von entscheidender Bedeutung ist, beispielsweise um das richtige Timing des Wechsels von Stammzelllinien zu differenzierten Zelltypen sicherzustellen – das heißt, in dem Moment, in dem sich Stammzellen beispielsweise in Herzzellen oder Beinmuskelzellen verwandeln. CDH4 ist auch wichtig für die Aufrechterhaltung der Zelldifferenzierung – um Herzzellen gesund zu halten. Und CDH4 spielt eine Rolle bei der Aktivierung zellulärer Prozesse zur Bewältigung von DNA-Schäden.

CHD4 kann jedoch keine DNA binden. Es muss an einen bestimmten Ort oder Genort eines Herzgens gebracht werden, um seine Aufgaben zu erfüllen. Daher konnten die Wissenschaftler die Schlüsselfrage, wie CHD4 seine Rolle bei Herzerkrankungen spielt, nicht beantworten.

Conlons Labor zeigt in Zusammenarbeit mit Kollegen von UNC-Chapel Hill, Princeton und dem Boston Children’s Hospital, dass GATA4, NKX2-5 und TBX5 mit CHD4 im embryonalen Herzen interagieren und es für Aktionen rekrutieren, und so spielt CHD4 seine Rolle dabei Herzgesundheit und -krankheit.

Diese Ergebnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Gene & Entwicklungimplizieren, dass Herzkrankheitszustände nicht nur auf den Verlust der kardialen Genexpression zurückzuführen sind, sondern dass die Rekrutierung von CHD4 durch diese Gene zu einer Fehlexpression von nicht-kardialen Genen führen kann, was letztendlich zu einer fehlerhaften Herzentwicklung führt.

Um diese Implikation auf den Prüfstand zu stellen, entfernten Conlon und seine Mitarbeiter die Bindungsstelle für Nkx2-5 im Skelettmuskelgen Acta1 bei Mäusen und unabhängig davon die GATA4-Bindungsstelle im Glattmuskelgen Myh11.

„In beiden Fällen führte die Mutation zu einer dominanten unangemessenen Expression von nicht-kardialen Genen im Herzen“, sagte Conlon, ein Mitglied des UNC McAllister Heart Institute. “Dies stellt einen Mechanismus für die Prävalenz angeborener Herzfehler beim Menschen mit nur einer mutierten Kopie von Nkx2-5, Gata4 oder Tbx5 bereit.”

Weitere Autoren sind die Co-Erstautoren Zachary L. Robbe und Wei Shi im Conlon-Labor; Lauren K. Wasson, Angel P. Scialdone, Caralynn M. Wilczewski1, Austin J. Hepperla und Ian J. Davis am UNC-Chapel Hill; Brynn N. Akerberg und William T. Pu am Boston Children’s Hospital; und Ileana M. Cristea und Xinlei Sheng an der Princeton University.

Diese Arbeit wurde durch Stipendien der NIH/NHLBI (R01HL156424) an Frank Conlon und (R01HD089275) an Frank Conlon und Ileana Cristae sowie (NIH-2UM1HL098166) an William Pu unterstützt.


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